Ärzte Zeitung online, 12.03.2010
Atomare Struktur des Alzheimer-Proteins APP
aufgeklärt
JENA (eb). Wissenschaftler aus Jena haben die
dreidimensionale Teilstruktur des Amyloid-Vorläuferproteins
(APP) aufgeklärt. Die Spaltprodukte dieses Proteins
können Alzheimer auslösen.
Alzheimer wird ausgelöst durch
unlösliche Eiweißbestandteile, die sich in der
Umgebung von Nervenzellen ablagern und dort Plaques bilden.
Mittlerweile ist bekannt, dass diese neurotoxischen
Eiweißablagerungen aus Spaltprodukten eines bestimmten
Makromoleküls bestehen, das auf der Membran von Nervenzellen
zu finden ist. Dieses Membranmolekül wird APP genannt.
Graphische Darstellung der Zusammenlagerung
von 2 APP Alzheimer-Proteinen. Durch Bindung von Heparinketten (rot) an
die aus der Zelle ragenden E1-Abschnitte lagern sich zwei
APP-Moleküle zusammen. © Than / FLI
Dr. Manuel Than vom Leibniz-Institut für
Altersforschung analysiert mit seinem Team die atomare Struktur des
Amyloid-Vorläufer-Proteins, um biologische Grundfunktionen
ergründen zu können.
Den Forschern ist es gelungen, einen wesentlichen Teil dieses
Proteins - die so genannte E1-Domäne - zu kristallisieren und
dessen atomare Struktur aufzuklären. Es zeigte sich, dass die
E1-Domäne eine starre Faltungseinheit bildet. "Anders als
bisher angenommen, stellen die bisher bekannten Funktionsabschnitte,
eine Kupferbindungsstelle und ein Wachstumsfaktor-ähnlicher
Abschnitt, eine funktionale Einheit dar", sagt Than.
Die Wissenschaftler vermuteten, dass APP eine Rolle bei der
Interaktion zwischen Zellen spielt, aber auch bei der Kommunikation der
Zelle mit ihrer Umgebung, der extrazellulären Matrix. Auch als
Wachstumsfaktor sowie bei der Übertragung von Signalen in der
Zelle scheint APP in Erscheinung zu treten. Womöglich ist das
Molekül an der Kappung von Axonen, beteiligt und vermag damit
neuronale Verknüpfungen aufzulösen.
Die Jenaer Proteinkristallographen haben herausgefunden, dass
sich die E1-Domäne und in Konsequenz das gesamte Protein zu
einem Doppelmolekül zusammenlagert, wenn der pharmakologische
Wirkstoff Heparin zugegeben wird (PNAS 2010, online vorab). Solche
Doppelmoleküle, auch Dimere genannt, findet man
häufig bei Rezeptoren, die bei der Signalübertragung
mitwirken. Außerdem werden sie als verbindende Elemente bei
der Zusammenlagerung von unterschiedlichen Zellen beobachtet.
Heparin-ähnliche Substanzen kommen im Körper
als Heparansulfate häufig vor. Als Bestandteil der
extrazellulären Matrix sind sie also vor allem
außerhalb der Zellen anzutreffen. Die Jenaer Forscher sehen
in der Heparin-abhängigen Dimerisierung einen strukturellen
Hinweis auf die Rolle von APP bei der Signalübertragung
beziehungsweise Zelladhäsion.
Zum Abstract der Originalpublikation:
"Structure and biochemical analysis of the heparin-induced E1 dimer of
the amyloid precursor pro-tein"
Weitere Beiträge