Ärzte Zeitung, 13.07.2016

SPRINT

Blutdruck-Zielwerte wieder Thema

Eine der am meisten diskutierten Studien aus jüngster Zeit ist SPRINT. Sie hat die Diskussion über Blutdruck-Zielwerte erneut entfacht.

Hypertoniker mit hohem kardiovaskulären Risiko waren in der SPRINT-Studie mit Antihypertensiva entweder auf das Ziel eines systolischen Blutdrucks < 120 mm Hg oder das Standard-Ziel < 140 mm Hg eingestellt worden. De facto wurde in der intensiver behandelten Gruppe im Schnitt ein systolischer Wert von 121,4 mmHg und in der standardmäßig behandelten Gruppe ein Wert von 136,2 mmHg erreicht.

Das Risiko für den primären Endpunkt (Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, akute Herzinsuffizienz, kardiovaskulärer Tod) wurde durch die stärkere Blutdrucksenkung im Vergleich signifikant um 25 Prozent und die Gesamtmortalität signifikant um 27 Prozent reduziert. Das Herzinsuffizienz-Risiko verringerte sich relativ um 38 Prozent .

Noch ist unklar, in welche konkrete Therapieempfehlungen künftiger Hypertonie-Leitlinien die Ergebnisse dieser Studien transformiert werden. Schon jetzt ist jedoch absehbar, dass die Studie keinen grundlegenden, alle Patienten mit Bluthochdruck gleichermaßen betreffenden Wandel in der Therapie herbeiführen wird.

Den SPRINT-Einschlusskriterien ist unschwer zu entnehmen, dass die Studie auf Hypertoniker mit hohem kardiovaskulärem Risiko fokussiert war. Damit scheint die Zielgruppe für eine intensivere Blutdrucksenkung klar umrissen zu sein. Patienten mit Diabetes, die einem beim Stichwort Hochrisikopatient sofort einfallen, waren allerdings von der Studie ebenso ausgeschlossen wie Patienten mit Schlaganfall oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Einen niedriger angesetzten Universal-Zielwert für alle Hypertoniker wird es also nicht geben.

Die stärkere Senkung des Blutdrucks hatte ihren Preis. Unter dieser Therapie war in SPRINT nicht überraschend eine Zunahme unerwünschter Effekte wie Hypotonien, Synkopen und Elektrolytstörungen zu verzeichnen - und das bei einer im Vergleich zum normalen Praxisalltag wesentlich engmaschigeren Kontrolle und Überwachung der Patienten. Auch die Zunahme ungünstiger Effekte auf die Nierenfunktion könnte die Sorge verstärken, dass die intensivere Blutdrucksenkung speziell bei älteren Patienten mit Bluthochdruck vermehrt Probleme bereiten könnte.

Diesen Bedenken treten die SPRINT-Autoren mit einer kürzlich veröffentlichen Substudie entgegen (JAMA 2016, online 19. Mai). Danach haben die Vorteile der strikteren Blutdruckeinstellung auch bei Patienten im Alter über 75 Jahre Bestand. Auch in dieser Subgruppe reduzierte die ambitioniertere Therapie das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt um 34 Prozent und die Gesamtsterberate um 33 Prozent. (ob)

[14.07.2016, 10:12:47]
Thomas Georg Schätzler 
SPRINT - revisited!
Die SPRINT-Studie war eine offene Beobachtungsstudie im "wait-and-see-what-happens" Design bei RR 120 vs. 140 mmHg systolischem Blutdruck. Von Randomisierung, Verblindung und anderen RCT-Standards keine Spur. Derart naiver Empirismus reicht nicht mal zu einer IIa- oder IIb-Evidenz aus, geschweige denn zur Umschreibung von Hypertensiologie-Leitlinien.

Systematisch wurden ältere, geriatrische, multimorbide Hypertonie-Patienten ausgegrenzt, um nichtsdestotrotz in ex-post Publikationen zu behaupten, deren Leitlinien-Therapien müssten ebenfalls neu geschrieben werden. Die Liste der SPRINT-Studien-Ausschlüsse umfasst 20 Items: Typ-2-Diabetiker, Rollstuhlfahrer, Pflegeheim-, Grad 3-Hypertonie-, therapieresistente Hypertonie- und Schlaganfall-Patienten. Orthostase-Syndrome, fehlende Adhärenz/Compliance, Zustand nach ACS, Myokardinfarkt und PCI bis hin zu Zystennieren, Glomerulonephritis. Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion kleiner 35 %, zu dicker oder zu dünner Armumfang, Krebsdiagnose und –therapie innerhalb der letzten 2 Jahre, Alkoholabusus, Umzugspläne und unbeabsichtigter Gewichtsverlust von mehr als 10% waren von der SPRINT-Teilnahme ebenfalls ausgeschlossen.

Nach 3,3 Jahren wurde die Studie abgebrochen, obwohl der in SPRINT detektierte Morbiditäts- und Mortalitätsunterschied zwischen 120 und 140 mmHg auch mit dem unterschiedlichen Interventionsniveau der Blutdruckkontrolle [„Intensive versus Standard Blood-Pressure Control“] erklärt werden konnte.

Es gab "Holzklasse"-Patienten, die gemäß US-Leitlinien primär nur mit Saluretika mehr recht als schlecht und mit Blutdrucksenkung bis 140/80 mm Hg austherapiert wurden ["Chlorthalidone was encouraged as the primary thiazide-type diuretic"]. Und eine "Luxusklasse", welche um das Ziel der Blutdrucksenkung bis 120/80 zu erreichen, zusätzlich mit Schleifendiuretika, Betablockern ["loop diuretics (for participants with advanced chronic kidney disease), and beta-adrenergic blockers (for those with coronary artery disease)"] und mit Amlodipin ["amlodipine as the preferred calcium-channel blocker"] behandelt wurde. Damit nicht genug: Zusätzlich wurde der AT1-Rezeptor-Blocker Azilsartan ggf. in Kombination mit Chlothalidon von TAKEDA® gesponsert: „Azilsartan [Edarbi®] and azilsartan combined with chlorthalidone were donated by Takeda Pharmaceuticals International and Arbor Pharmaceuticals; neither company had any other role in the study.“

US-Leitlinien berücksichtigen in der Hypertonie-Behandlung die primäre Saluretika-Monotherapie u. a. deshalb, weil bei vielen Afro-Amerikanern die RAS-Blockade im Renin-Angiotensin-System mit ACE-Hemmern (Angiotensin-Converting-Enzyme) oder AT1-Rezeptor-Blockern genetisch bedingt nicht funktioniert.

Als Erstlinien-Behandlung ist das in Europa und Asien wegen Nebenwirkungen und fehlender langfristiger Adhärenz bzw. Compliance nicht umsetzbar. Diese Fakten wurden in der euphorischen Publikation des National Institutes of Health (NIH) mit dem Titel: „Landmark NIH study shows intensive blood pressure management may save lives“ nicht mal ansatzweise erwähnt. Im Gegenteil: „Lower blood pressure target greatly reduces cardiovascular complications and deaths in older adults: High blood pressure, or hypertension, is a leading risk factor for heart disease, stroke, kidney failure, and other health problems. An estimated 1 in 3 people in the United States has high blood pressure“ ließ eine Fülle wesentlich entscheidender Faktoren außer Acht.

SPRINT hielt sich gar nicht lange damit auf zu differenzieren, wer und welche Alters- und Risikogruppen mit welchen Antihypertensiva(-Kombinationen) im Detail denn nun in der Intensivbehandlungs-Gruppe therapiert, bzw. welche Medikamente im Standard-Therapie-Arm vornehmlich weggelassen wurden. ["All major classes of antihypertensive agents were included in the formulary and were provided at no cost to the participants. SPRINT investigators could also prescribe other antihypertensive medications (not provided by the study). The protocol encouraged, but did not mandate, the use of drug classes with the strongest evidence for reduction in cardiovascular outcomes..."].

SPRINT ist m. E. nicht mal eine randomisierte "follow-up"-Studie gewesen, sondern eine offene, 2-armige Therapie-Phase-1-Studie. Die im Intensiv-Behandlungsarm forcierte SPRINT-Blutdrucksenkung ist ein Surrogat-Parameter. Denn die Blutdrucksenkung bis 120/80 mm Hg bestand mit Intensiv-Blutdruckmanagement aus Kombinationen von Anthypertensiva-Polypharmazie mit vasoaktiven, perfusionssteigernden, Kardio-, Nephro- und Schlaganfall-protektiven Substanzen.

Im SPRINT-Studientext ist plausibel, dass der Standard-Blutdrucksenkungs-Gruppe mit 140/80 mmHg-Zielwerten überwiegend die Thiazid-Monotherapie mit „Chlorthalidone” angedient wurde [„including thiazide-type diuretics (encouraged as the first-line agent)“] und, ethisch bedenklich, vasoaktive Substanzen mit perfusionssteigernden Wirkungen bzw. direkter Kardio-, Nephro- und Schlaganfall-Protektion aktiv vorenthalten wurden. Ein relativer Kalium-Verlust mit schlechterem kardiopulmonalen und zerebralen Outcome wurde damit langfristig in Kauf genommen. Denn für Chlorthalidon, bzw. die gesamte Thiazid-Diuretika-Gruppe insgesamt, gibt es keinen Nachweis zusätzlicher durchblutungsfördernder und organprotektiver Wirkung.

SPRINT ist nur vergleichbar mit einer Asthma bronchiale Therapie-Studie, in der die eine Gruppe nur Betamimetika (LABA) bekommt, während die andere Gruppe mit zusätzlichen inhalativen Corticosteroiden (ICS) u n d LABA versorgt wird. Niemand würde sich jedoch im Gegensatz zu den SPRINT-Apologeten über den besseren Erfolg der Kombinationstherapie wundern!

Auf den hypertensiologisch-internistisch-hausärztlichen Versorgungsansatz lässt sich die SPRINT-Studie nicht mal ansatzweise übertragen.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
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