Ärzte Zeitung, 10.05.2004

Klonkühe produzieren Designer-Antikörper für die Therapie

Immunglobuline gegen Krebs werden aus dem Blut oder aus der Milch herausgefiltert / Hoffnung auf Antikörper gegen Melanom

BERLIN. Um therapeutische Antikörper zu gewinnen, benutzen Forscher und Arzneimittelhersteller am liebsten Zellkulturen. Doch je komplexer die gewünschten Eiweißgebilde, desto rascher stößt man mit Petrischalen an Grenzen. Eine Alternative sind genetisch veränderte Klontiere, die in Milch oder Blut Proteine produzieren, die dann nur noch abgezapft werden müssen.

Von Philipp Grätzel von Grätz

Die meisten der im Moment bei Menschen therapeutisch genutzten Antikörper werden aus Zellkulturen gewonnen. Am einfachsten geht das mit Bakterien, denen die Gene für den zu erzeugenden Antikörper durch Gentransfer eingepflanzt werden.

Diese Methode hat allerdings gravierende Nachteile: Kompliziertere Eiweißstrukturen etwa werden häufig falsch gefaltet, und die zu menschlichen Eiweißen gehörende Glykosylierung, also die Anlagerung von Zuckerketten, findet gar nicht statt. Zur Herstellung medizinischer Antikörper verwenden Wissenschaftler deswegen meist Zellkulturen von Säugetieren. Doch im Vergleich zu Bakterien lassen sich Säugetierzellen nicht so gut kultivieren. Entsprechend mager ist hier oft die Antikörperausbeute.

Zu einem Problem kann das vor allem bei sehr kompliziert aufgebauten Antikörpern werden, die in der Natur gar nicht vorkommen. Ein Beispiel sind die bispezifischen Immunglobulin-Einzelketten: "Diese Designer-Antikörper werden gewissermaßen am Reißbrett entworfen. Bisher wurden sie nur in wenigen, kleinen Studien eingesetzt, weil es kaum möglich war, genug davon herzustellen", so Dr. Gundram Jung vom Institut für Zellbiologie der Universität Tübingen zur "Ärzte Zeitung".

Bispezifische Antikörper haben zwei aktive Zentren, von denen sich eines an die gewünschte Zielstruktur anlagert, zum Beispiel an ein Molekül auf der Oberfläche einer Tumorzelle. Die zweite, aktive Region am anderen Ende des Antikörpers kann zum Beispiel mit Oberflächenstrukturen von Immunzellen interagieren. Dadurch können Abwehrzellen gezielt zum Tumor gelockt werden und diesen dann zerstören.

Jungs Lieblingskind ist ein Konstrukt, das vielleicht bald zur Melanom-Behandlung eingesetzt werden kann. Es bindet einerseits an ein Oberflächenmolekül auf Hautkrebszellen, andererseits an das Antigen CD28, das sich auf T-Zellen befindet. Ist die Brücke zwischen Krebszelle und T-Zelle durch den bispezifischen Antikörper erst einmal geschlagen, dann wird die Krebszelle von der nun aktivierten T-Zelle zerstört.

"Mit Zellkulturen hätten wir die für klinische Studien nötige Menge dieses Antikörpers nicht produzieren können", ist sich Jung sicher. Zusammen mit Kollegen aus Wien und München hat er es deswegen mit der Klontechnik probiert und genetisch veränderte Rinder erzeugt, die den gewünschten Antikörper in ihrem Serum produzieren. Dort kann er dann mittels Blutentnahme abgezapft werden: "Wir gewinnen etwa 100 Milligramm unseres Antikörpers pro Liter entnommenen Serums. Das ist etwa 50- bis 100mal mehr, als wir mit Zellkulturen erhalten würden", schätzt Jung.

Erfolgsrate mit embryonalen Stammzellen war recht hoch

Vorausgingen diesem Erfolg mehrere Jahre harter Arbeit. Weil die Deutschen und Österreicher anders als Klonvater Dr. Ian Wilmut bei seinem Klonschaf Dolly mit embryonalen und nicht mit adulten Zellkernen gearbeitet haben, war die Erfolgsrate gemessen an dem nach wie vor niedrigen Standard bei Klonexperimenten relativ hoch: Aus 309 auf Eizellen übertragenen Zellkernen entstanden 96 Embryonen. Von denen wurden 77 in Gebärmütter implantiert, was zu insgesamt 13 trächtigen Kühen und letztlich zu elf Kälbern führte, in deren Serum der Antikörper zu finden war.

Mit der Dolly-Cousine Polly hatte Wilmut selbst bereits 1997 ein transgenes Schaf geschaffen, das in der Milch den für die Behandlung bei Hämophilie B nötigen Gerinnungsfaktor IX exprimierte. Auch Jung und seine Kollegen wollen jetzt erstmal warten, ob ihr Designer-Antikörper nicht auch in die Milch sezerniert wird, was die Eiweißernte noch beträchtlich steigern dürfte. Parallel laufen Tierversuche, in denen die therapeutische Wirksamkeit des Antikörpers weiter untersucht wird. Die erste klinische Studie mit Hautkrebs-Patienten ist auch schon in Planung.

STICHWORT

Farming

Wenn mit Hilfe der Klontechnik Tiere erzeugt werden, die in Serum oder Milch therapeutisch nutzbare Eiweiße erzeugen, sprechen Wissenschaftler von Farming. Zunächst muß das richtige Genkonstrukt ausgewählt werden, das in den Zellen, die es tragen, auch tatsächlich zu der gewünscht hohen Eiweißsyntheserate führt.

Das Gen wird dann in embryonale Vorläuferzellen des Bindegewebes (Fibroblasten) von Rindern oder auch Schafen übertragen. Deren Zellkerne schließlich werden als Ersatz für eine Befruchtung in entkernte Eizellen injiziert, aus denen im Idealfall ein Embryo im Blastozystenstadium entsteht, der einem Tier eingepflanzt und von ihm ausgetragen wird.

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