Ärzte Zeitung, 26.08.2004

Mächtiger Auftrieb für die Epigenetik-Forschung

Auf mehrere Arten kann die Aktivität des menschlichen Genoms kontrolliert werden / Fehlregulation bei Krebs und Erbkrankheiten

Das Genom ist in jeder Zelle gleich, und trotzdem gibt es Zellen unterschiedlichster Identität, in denen Gene nach Bedarf an- oder abgeschaltet sind. Diese vererbbaren Expressionsmuster werden in der Epigenetik untersucht - einem Forschungszweig, der in den vergangenen fünf Jahren durch die Entschlüsselung epigenetischer Mechanismen mächtigen Auftrieb erhalten hat.

Von Martina Habeck

Das Aktivitätsmuster des Genoms wird durch drei Mechanismen generationsübergreifend kontrolliert:

  • die DNA-Methylierung,
  • die Modifizierung von Histonen (Eiweißmoleküle) und
  • die Still-Legung von Genen durch kleine RNA-Moleküle.

Bei der DNA-Methylierung wird der DNA-Baustein Cytosin mit einer Methylgruppe versehen. Stark methylierte Gene sind in der Regel abgeschaltet, nicht methylierte Gene sind dagegen meist aktiv.

Das Aufwickeln der DNA auf Histone spart Platz

Histone sind Eiweißmoleküle im Zellkern, um die sich die DNA wickelt. Das spart Platz. Zur Erinnerung: Der DNA-Faden eines halben Chromosomensatzes in einem menschlichen Zellkern ist - langgestreckt - etwa ein Meter lang. Wenn ein bestimmter Genort im Zellkern abgelesen werden soll, muß diese Histon-Verpackung an genau dieser Stelle aufgelockert werden. Das Erkennungssignal für diese Auflockerung sind bestimmte chemische Gruppen, etwa Acetylgruppen, die an den Histonen hängen. Werden solche Gruppen entfernt oder ausgetauscht, dann verringert sich die Genaktivität.

Wenn die DNA bereits abgelesen ist, kommen schließlich kurze RNA-Sequenzen zum Zug: Sie können unter anderem spezifisch Boten-RNA-Moleküle spalten und damit die Proteinsynthese verhindern.

Diese epigenetischen Vorgänge sind für die normale Entwicklung von entscheidender Bedeutung. Außerdem ermöglichen sie es den Zellen, auf Umweltveränderungen rasch zu reagieren, ohne daß die DNA selber verändert werden muß. Werden dabei aber Fehler gemacht, dann kann es zu vererbbaren oder sporadischen Erkrankungen kommen.

Krebsgewebe hat ein typisches epigenetisches Muster

So hat zum Beispiel Krebsgewebe häufig ein charakteristisches epigenetisches Muster. Bei manchen Patienten mit kolorektalem Karzinom etwa ist das Reparatur-Gen MLH1 durch Methylierung stillgelegt, so daß die Fehlpaarung von Bausteinen zweier DNA-Stränge (mismatch) nicht mehr korrigiert werden können.

Ein anderes Beispiel: Leukämien zeichnen sich oft durch chromosomale Abweichungen aus, die auf dem Austausch von größeren Genstücken beruhen. Dadurch entstehen neue Gene mit karzinogener Wirkung. Bei deren Aktivierung ist die Modifizierung von Histonen besonders wichtig.

Viele erbliche Syndrome, wie das Prader-Willi-, das Angelman- oder das Beckwith-Wiedemann-Syndrom, werden durch Fehler bei der genomischen Prägung ausgelöst. Genomische Prägung bedeutet, daß von den in den Körperzellen doppelt vorhandenen Genen - eines stammt vom Vater, das andere Gen von der Mutter - in einigen Fällen Zellen nur eine der beiden Kopien benutzen. Das andere Gen ist durch epigenetische Mechanismen stillgelegt - es ist geprägt. Dabei kann es zu Prägungsfehlern kommen.

Welche Auswirkungen solche Fehler haben können, wird besonders deutlich beim Vergleich des Prader-Willi- und des Angelman-Syndroms. Beide Syndrome entstehen wegen eines kleinen Genverlusts in einer Region von Chromosom 15, die der genomischen Prägung unterliegt.

Befindet sich diese Deletion auf dem väterlichen Chromosom, und wird nur dieses in Betrieb genommen, dann sind hormonelle Störungen wie Diabetes mellitus, Minderwuchs und Fettsucht sowie eine eingeschränkte Intelligenz die Folge: das Prader-Willi-Syndrom. Ist dagegen das von der Mutter stammende Gen mutiert und wird nur dieses benutzt, so kommt es zur Intelligenzstörung, einer fehlenden Sprachentwicklung, einer gestörten psychomotorischen Entwicklung und zu unvermittelten Lachanfällen - das Angelman-Syndrom.

2003 entdeckten schließlich italienische Wissenschaftler, daß epigenetische Mechanismen auch bei der Entstehung der Mittelmeer-Anämie Thalassämie bedeutsam sein können. Nun vermuten die Forscher, daß dies nur die Spitze des Eisbergs ist und man in Zukunft auch bei anderen Erkrankungen Hinweise auf epigenetische und nicht nur genetische Mechanismen finden wird.

Mit diesen neuen Erkenntnissen kommen auch neue Hoffnungen auf innovative Therapien, die epigenetisch stillgelegte Gene wieder aktivieren sollen. Einige Wirkstoffe, die die DNA-Methylierung oder die Modifizierung von Histonen hemmen, werden bereits klinisch erprobt, vor allem in der Krebstherapie. "In der Zukunft wird es sehr viel mehr Anwendungen geben," meint Epigenetikforscher Dr. Anton Wutz vom Institut für Molekulare Pathologie in Wien: "Wir stehen erst ganz am Anfang."

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