Ärzte Zeitung, 27.04.2006

HINTERGRUND

Gentherapie-Studie - die einen empfinden den Erfolg als Wunder, die anderen beklagen einen Verlust

Von Nicola Siegmund-Schultze

Ein Jahr nach einer Gentherapie gegen Chronische Granulomatose kann ein kleiner Junge aus der Schweiz wieder laufen, einer der beiden deutschen Patienten ist tot. Für die Schweizer Familie dürften die Effekte der Gentherapie einem Wunder ähnlich sein.

Enzymdefekt läßt sich gentherapeutisch beheben
Ein intaktes Gen wird mit einer Genfähre in Stammzellen geschleust
Für die Gentherapie werden Stammzellen aus dem Blut der Patienten mit Hilfe einer Genfähre genetisch verändert und den Patienten reinfundiert.

Die Eltern des jungen Mannes müssen den Verlust ihres Sohnes nach einem schweren, lebenslangen Kampf gegen Infektionen verkraften. "Dennoch stehen die Eltern, mit denen wir lange gesprochen haben, noch hinter der Teilnahme ihres Sohnes an der Gentherapie-Studie", sagte die behandelnde Ärztin Dr. Marion Ott von der Frankfurter Uniklinik beim Internistenkongreß zur "Ärzte Zeitung".

Fast zwei Jahre lang ging es den Patienten bestens

Den drei Patienten, die wie berichtet in deutsch-schweizer Kooperation eine Gentherapie gegen Chronische Granulomatose (CGD) - eine angeborene Immunschwäche - erhalten haben, ging es zwölf bis 24 Monate nach Therapiebeginn bestens. Schon als Kleinkinder hatten sie mit lebensbedrohlichen Infektionen zu kämpfen.

Bei der CGD ist in Folge einer Genmutation ein Eiweiß in einem Enzymkomplex defekt, der Sauerstoff in Sauerstoffradikale umwandelt: die Waffe, mit der Freßzellen in ihrem Innern Bakterien und Pilze zerstören. Funktioniert der Enzymkomplex nicht, schleppen die Freßzellen ihre gefährliche Fracht durch den ganzen Körper und entlassen sie in Lymphknoten und inneren Organen. Auch an der Knochenhaut und an der Wirbelsäule kann es dadurch zu Infektionen kommen.

"Nur die Hälfte der Betroffenen erleben das Erwachsenenalter, obwohl eine tägliche Prophylaxe mit Antibiotika und einem Antimykotikum Standard ist", sagt Professor Reinhard Seger vom Universitätskinderspital in Zürich, der einen fünfjährigen Patienten in die Studie aufgenommen hatte. Selbst nach Transplantation von Knochenmark eines perfekten Spenders - die derzeit einzige kausale Therapie - sterben 15 Prozent der Kinder. Bei Erwachsenen liegt die Sterberate zwischen 25 und 50 Prozent.

Dem jetzt gestorbenen Frankfurter Patienten mußten mehrfach Leberabszesse entfernt werden. Große Operationsnarben zogen sich seither quer übers Abdomen. Zudem hatte er Knochenhautentzündungen.

Der zweite junge Mann - zum Zeitpunkt der Gentherapie 25 Jahre alt - habe therapieresistente schwere Pilzinfektionen der Lunge gehabt, so die behandelnde Ärztin Ott. Ihm gehe es nach wie vor gut, er mache schon wieder längere Fahrrad-Touren.

Die Blutbildung war bei beiden Männern knapp zwei Jahre lang normal gewesen. Das Enzym hat seit vielen Monaten eine Aktivität von 15 und 35 Prozent des Normalen. "Wir erwarten, daß die Enzymaktivität längerfristig abnehmen wird. Aber wenn sie bei etwa fünf Prozent bliebe, wäre das ausreichend", so Ott.

    Die Genfähre sorgt für eine anhaltende Enzymsynthese.
   

Erstmals seien so gute klinische Ergebnisse bei Erwachsenen mit einer Gentherapie erzielt worden, ordnet Dr. Dorothee von Laer vom Georg-Speyer-Haus die Studie ein. Das Team um ihren Kollegen Dr. Manuel Grez hatte die Genfähren entwickelt, die klinische Leitung hat der Hämatologe und Onkologe Professor Dieter Hoelzer von der Universitätsklinik Frankfurt am Main. Die Studienergebnisse wurden, wie berichtet, vor kurzem in der Zeitschrift "Nature Medicine" (12, 2006, 401) publiziert.

Der kleine Junge aus der Schweiz kann ein Jahr nach der Gentherapie wieder selbständig laufen, wie Seger berichtete. Wegen therapieresistenter Pilzinfektionen war ihm zuvor ein Lungenflügel entfernt worden; die Ansammlung von Keimen in der Nähe der Wirbelsäule hatte eine Querschnittlähmung hervorgerufen, so daß der Kleine nur an ein Brett geschnallt in aufrechte Position zu bringen war, um aus dem Fenster zu schauen.

Die Gründe für die Effektivität der Behandlung sehen die Forscher zum einen in den Genfähren: Sie leiten sich von Retroviren ab, integrieren sich dauerhaft ins Genom der frühen, hämatopoetischen Stammzellen und deren Nachkommen: Granulozyten, Makrophagen, Monozyten. Und sie bewirken über längere Zeit eine Synthese des gewünschten Enzyms. "Dennoch haben nicht all diese genkorrigierten Zellen eine normale Funktion", schränkt Ott ein.

Um den veränderten Zellen aber überhaupt eine Chance zur Vermehrung zu geben, haben die Patienten eine mäßige Therapie mit dem Zytostatikum Busulfan erhalten - ebenfalls in diesem Studienprotokoll neu erprobt. So ist Platz für die Stammzellen mit gesunden Genen geschaffen worden.

Die Forscher befürchten unkontrolliertes Zellwachstum

Ab etwa dem 150. Tag nach der Gentherapie beobachteten die Forscher einen deutlichen Wachstumsschub der veränderten Zellen. Etwa 240 Tage nach Therapie stellte Professor Christof von Kalle vom Nationalen Tumorzentrum in Heidelberg eine verstärkte Vermehrung von drei Zell-Linien fest, bei denen sich die Genfähren in der Nähe von Genen für Wachstumsfaktoren in die Erbsubstanz integriert hatten.

Die Nachbarschaft ist vermutlich der Grund für die gute Vermehrung. Zugleich fürchten die Forscher aber, damit auch unkontrolliertes Zellwachstum anzukurbeln, quasi den Teufel mit dem Beelzebub auszutreiben. Drei in Paris gentherapeutisch behandelte Kinder mit einer anderen Immunschwäche waren in Folge der Behandlung, wie gemeldet, an Blutkrebs erkrankt.

Nach Angaben von Seger könnten sich die Genfähren grundsätzlich auch für die Therapie bei der Immunschwäche Wiskott-Aldrich-Syndrom und für HIV-Infizierte eignen.

Die Kommission Somatische Gentherapie stellte deshalb Ende 2004 den Forschern ein externes Beratergremium zur Seite und verpflichtete sie, die Patienten noch intensiver über Risiken zu informieren. Grez und sein Team wollen die Genfähren noch sicherer machen, etwa mit Suizidgenen, die auf ein biologisches Signal hin genkorrigierte Zellen töten, sobald bösartiges Wachstum droht. In die aktuelle Studie werden derzeit keine weiteren Patienten aufgenommen.

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