Ärzte Zeitung, 01.12.2008

Wissenschaftler setzen weiter auf die Gentherapie

Nach Rückschlägen in der Gentherapie starten Forscher in Kürze neue Studien mit Patienten, die an der schweren Immunschwäche SCID erkrankt sind.

Von Nicola Siegmund-Schultze

Vor 18 Jahren sind in den USA die ersten Patienten gentherapeutisch behandelt worden: Es waren zwei Kinder, die in Folge eines Gendefektes im Enzym Adenosin-Desaminase (ADA) an einer schweren Immundefizienz (SCID) litten. Seither sind weltweit etwa 1300 Gentherapie-Studien initiiert worden, die meisten (864) in den USA und etwa 360 in Europa.

Aber es hat schwere Rückschläge gegeben, die dazu geführt haben, dass einige Studien gestoppt worden sind. Dazu gehören lymphoproliferative Erkrankungen bei Kindern, die wegen einer X-Chromosom-gebundenen Immundefizienz (SCID-X1) eine Gentherapie erhielten. Einer der führenden Forscher auf dem Gebiet ist Professor Adrian Trasher vom Centre of Immunodeficiency am Institute of Health in London. Er berichtete bei der 13. Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Immundefizienzen in 's-Hertogenbosch in den Niederlanden über 19 SCID-X1-Patienten. Zehn wurden in London therapiert, die übrigen vom Team um Professor Alain Fischer am Hôpital Neckér in Paris.

14 Kindern gehe es gut, sagte Trasher. Sie hätten keine schweren Infekte, reagierten auf Impfungen mit der Synthese von Antikörpern in Titern, die einen Immunschutz vermittelten, und führten ein normales Leben. Aber fünf Behandelte haben Leukämien entwickelt, seit 2002 vier Kinder aus dem Pariser Team und Ende 2007 auch ein in London behandeltes Kind. Es erkrankte an einer sich rasch entwickelnden akuten, lymphatischen Leukämie der T-Zellreihe (T-Zell-ALL). Vier der leukämiekranken Kinder konnten durch konventionelle Therapie in Remission gebracht werden, aber eines aus der französischen Studie starb.

Seit Auftreten der ersten Erkrankung sind die Forscher den Ursachen auf der Spur. Eine war - wie berichtet - rasch gefunden: Die Insertionsmutagenese. Die mit den therapeutischen Genen beladenen Genfähren (Vektoren) haben sich offenbar bevorzugt in der Nachbarschaft von Krebs auslösenden Genen in die Erbsubstanz integriert und die Protoonkogene aktiviert. Weil die bislang verwendeten Vektoren zudem von γ-Retroviren abstammen und damit genregulatorische Sequenzen besitzen, die die Expression eines Gens sehr intensiv ankurbeln (enhancer), könnten die Protoonkogene besonders stark aktiviert worden sein.

Im Jahre 2009 wird eine Studie mit 20 Kindern beginnen.

Eine andere vermutete Ursache glaubt das Team um Trasher inzwischen ausschließen zu können: dass das übertragene Gen selbst mutagen wirkt. Diese Vermutung hatte Professor Inder M. Verma vom Salk Institut in La Jolla in Kalifornien 2006 geäußert, nachdem er Mäusen dasselbe Gen übertragen hatte, welches Kindern mit SCID-X1 fehlt, nämlich die γ-Kette des Interleukin-2-Rezeptorgens (IL2R). Fehlt das Gen der γ-Kette von IL2R, bilden die Betroffenen nicht genügend Lymphozyten. Die Tiere in Vermas Labor wurden länger als die in Vorversuchen zu den Gentherapien beobachtet, nämlich 18 Monate. Ein Drittel der Mäuse entwickelte T-Zell-Lymphome, unbehandelte Kontrolltiere oder Tiere, die nur den Vektor erhielten, dagegen nicht.

Trasher aber kam in ähnlichen Versuchen mit mehreren verschiedenen Genfähren (Vektoren) zwischenzeitlich zu einem anderen Ergebnis, wie er berichtete: Nicht das übertragene Gen selbst, sondern die Genfähren seien Ursache der Mutagenität. Im Gegenteil: Tiere, denen das entsprechende Gen fehle, entwickelten häufiger lymphoproliferative Erkrankungen als Tiere mit wenigstens einer intakten Kopie des Gens. Die Frage allerdings, ob diese erhöhte Erkrankungsrate möglicherweise auf der Immunschwäche beruhe, könne er nicht beantworten, so Trasher zur "Ärzte Zeitung".

Zusammen mit Forschern aus den USA und Paris sollen ab nächstem Jahr 20 Kinder mit SCID-X1 in eine Studie mit neuen Vektoren aufgenommen werden, sagte Trasher. Diese Vektoren stammen von Lentiviren ab, ebenfalls Retroviren, die im Gegensatz zu γ-Retroviren auch ruhende Zellen infizieren können. Zudem werden den Vektoren die Verstärker-Elemente fehlen. Die neuen genregulierenden Sequenzen werden Promotorregionen eines bestimmten Faktors sein. Und schließlich sollen die Vektoren unempfindlich sein gegenüber häufig beobachteten Kompensationsmechanismen der Zelle, die nach einer gewissen Zeit das übertragene Zielgen stummschaltet. Ließen sich die Sicherheitsprobleme lösen, seien Gentherapien effektiv und Erfolg versprechend für Patienten, die mit herkömmlichen Verfahren wie der Stammzelltransplantation nicht behandelt werden könnten, so die Forscher.

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