Forschung und Praxis, 13.12.2004

Anhaltend günstiger Effekt auf Körpergewicht und Lipidprofil

Erste Zwei-Jahres-Daten zur Effizienz des neuen Wirkstoffs Rimonabant vorgestellt

Bei Übergewicht und Fettleibigkeit sind durch gewichtsreduzierende Maßnahmen zumindest kurzfristig relativ leicht Erfolge zu erzielen. Schwerer fällt da schon, das reduzierte Körpergewicht langfristig zu stabilisieren. Der derzeit klinisch intensiv erforschte Wirkstoff Rimonabant scheint bei diesen Bemühungen pharmakologische Hilfe bieten zu können. Wie Ergebnisse einer in New Orleans vorgestellten weiteren Studie aus dem RIO-Forschungsprojekt belegen, bleiben nicht nur die erreichte Gewichtsabnahme, sondern auch die günstigen metabolischen Wirkungen bei längerfristiger Therapie auf stabilem Niveau.

Peter Overbeck

Die übermäßige Leibesfülle eines wachsenden Teils der Bevölkerung ist nicht nur in den Industrieländern ein Vorbote dessen, was auf die Gesundheitssysteme an künftigen Problemen noch zukommen wird. Abgesehen etwa von chronischen Gelenkbeschwerden ist es vor allem die zu erwartende Zunahme von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die Anlaß zur Sorge geben. Denn genau diese Erkrankungen werden durch die mit der Adipositas assoziierten metabolischen Veränderung in ihrer Entwicklung begünstigt.

RIO-NA-Studie: Gewichtsreduktion nach zwei Jahren
Placebo
(2 Jahre)
Rimonabant (1 Jahr)
dann Placebo (1 Jahr)
Rimonabant
(2 Jahre)
- 2,3 kg
- 3,2 kg
- 7,4 kg
Quelle: X. Pi-Sunyer, Grafik: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung

Einige Experten glauben, schon jetzt erste Auswirkungen dieser Entwicklung auf die Inzidenz von Koronarerkrankungen ausmachen zu können. So erinnerte Professor Harvey White in einem Ehren-Vortrag ("Paul Dudley White International Lecture") in New Orleans daran, daß die durch KHK bedingte Sterblichkeit seit Ende der 60er Jahre des letzten Jahrhunderts kontinuierlich abgenommen hat.

Dieser Trend scheint allerdings nun gestoppt zu sein, konstatierte der Kardiologe aus Auckland mit Hinweis auf neue epidemiologische Daten aus Neuseeland. Nach seiner Einschätzung ist dies ein erstes Anzeichen dafür, daß sich die voranschreitende "Adipositas-Epidemie" wohl nicht nur in Neuseeland auf die KHK-Inzidenz auszuwirken beginnt.

Ein-Jahres-Daten belegen bereits gewichtsreduzierende Wirkung

Rimonabant ist ein neuer Wirkstoff, dessen Wirksamkeit in der gewichtsreduzierenden Behandlung bei Übergewicht und Adipositas im großen RIO-Forschungsprogramm (Rimonabant In Obesity) geprüft wird. Die Substanz hemmt selektiv den CB1-Rezeptor im Endocannabinoid-System. In zwei kürzlich vorgestellten Studien aus diesem Programm - RIO-Lipids und RIO-Europe - sind für eine jeweils einjährige Behandlung mit Rimonabant bereits eine signifikante Gewichtsabnahme und günstige Effekte auf Glukose- und Lipidstoffwechsel nachgewiesen worden.

Mit RIO-North-America (RIO-NA) ist in New Orleans nun die Rimonabant-Studie mit dem größten Patientenkollektiv und der längsten Beobachtungsdauer vorgestellt worden. Insgesamt 3040 Patienten mit Übergewicht oder Adipositas - davon 80,7 Prozent Frauen und 19,3 Prozent Männer - sind zwei Jahre lang mit Rimonabant (5 mg oder 20 mg) oder Placebo behandelt worden. Ihr Körpergewicht betrug zu Studienbeginn im Schnitt 104,4 kg, der Body-Mass-Index (BMI) lag bei 37,6 kg/m2.

Um zu klären, ob Rimonabant eine erneute Gewichtszunahme nach Gewichtsreduktion langfristig verhindert, sind die Patienten der Rimonabant-Gruppe nach 12 Monaten nach erneuter Randomisierung entweder unverändert weiterbehandelt oder auf Placebo umgestellt worden.

Nach einem Jahr hatten die über die gesamte Zeit mit 20 mg Rimonabant behandelten Patienten ("completers") im Schnitt 8,7 kg abgenommen, Patienten in der Placebo-Gruppe dagegen nur 2,8 kg, berichtete Studienleiter Professor Xavier Pi-Sunyer aus New York. Dieser Unterschied ist signifikant und bestätigt das bereits in den vorangegangenen Studien beobachtete Ausmaß der gewichtsreduzierenden Wirkung.

Nach zwei Jahren war die Gewichtsabnahme in der Rimonabant-Gruppe mit 7,4 kg erneut signifikant stärker als in der Placebo-Gruppe, die im Schnitt 2,3 kg Körpergewicht verlor. Auch der Bauchumfang als Parameter der abdominellen Fettverteilung war wie schon nach einem Jahr signifikant verringert. Patienten, die nach einjähriger Rimonabant-Therapie zu Placebo wechselten, legten dagegen im Folgejahr wieder an Gewicht zu und unterschieden sich am Ende nicht wesentlich von Patienten mit zweijähriger Placebo-Behandlung.

Mit 20 mg Rimonabant konnten 62,5 Prozent aller Patienten ihr initiales Körpergewicht nach zwei Jahren um mindestens fünf Prozent reduzieren (Placebo-Gruppe: 33,2 Prozent). Auch eine noch stärkere Gewichtsabnahme um mehr als zehn Prozent erreichten mit Rimonabant etwa doppelt so viele Patienten wie mit Placebo (32,8 versus 16,4 Prozent).

Metabolische Effekte nur partiell durch Gewichtsabnahme bedingt

Als stabil erwies sich auch der günstige Einfluß auf das metabolische Profil der Studienteilnehmer. Nach zwei Jahren war in der mit 20 mg Rimonabant behandelten Gruppe ein signifikanter Anstieg der HDL-Cholesterinkonzentration von im Schnitt 24,4 Prozent zu verzeichnen (Placebo-Gruppe: 13,8 Prozent). Zudem wurden die Triglyzerid-Spiegel signifikant stärker gesenkt als mit Placebo (9,9 Prozent versus 1,6 Prozent). Obwohl keine Diabetiker an der Studie beteiligt waren, führte Rimonabant auch zu einer deutlichen Verbesserung der Insulinsensitivität.

Diese metabolischen Effekte sind nur zum Teil als Folge der erzielten Gewichtsreduktion zu erklären. So schätzt Studienleiter Pi-Sunyer, daß die günstige Wirkung auf HDL-Cholesterin, Triglyzeride und Insulinsensitivität etwa das Doppelte dessen war, was aufgrund der Gewichtsabnahme zu erwarten gewesen wäre.

In der Rimonabant-Gruppe erfüllten initial 34,8 Prozent aller Patienten die Kriterien des metabolischen Syndroms, das bekanntlich mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist. Nach zwei Jahren war dieser Anteil mit 22,5 Prozent signifikant um etwa ein Drittel niedriger. Placebo führte dagegen in dieser Hinsicht zu keiner wesentlichen Änderung.

Daß in Studien zur Gewichtsreduktion viele Teilnehmer schon vorzeitig aufgeben, ist eine bekannte Tatsache. Auch in RIO-NA waren die Quoten der Patienten, die die Behandlung schon innerhalb des ersten Jahres abbrachen, mit 45 Prozent bis 49 Prozent hoch - unabhängig davon, ob mit Rimonabant oder Placebo behandelt wurde.

Nebenwirkungen waren in der Placebo-Gruppe bei 7,2 Prozent und in der mit 20 mg Rimonabant behandelten Gruppe bei 12,8 Prozent aller Patienten der Grund für den Therapieabbruch.

Was für Rimonabant bereits belegt ist

Im RIO-Forschungsprogramm (Rimonabant in Obesity) wird die gewichtsreduzierende Wirkung von Rimonabant in vier Phase-III-Studien mit insgesamt mehr als 6600 übergewichtigen oder fettleibigen Patienten untersucht. In zwei bereits bereits auf Kongressen vorgestellten Studien - RIO-Lipids und RIO-Europe - sind für die Substanz außer einer deutlichen Gewichtsabnahme auch günstige metabolische Effekte jeweils in einem zwölfmonatigen Zeitraum nachgewiesen worden.

An der RIO-Lipids-Studie waren 1036 übergewichtige oder fettleibige Probanden beteiligt. Jeder zweite wies typische Merkmale des metabolischen Syndroms auf, darunter abdominelle Fettleibigkeit, erhöhte Triglyzeride, niedriges HDL-Cholesterin und gestörter Glukosemetabolismus.

In einem Jahre verloren fast 60 Prozent der mit 20 mg Rimonabant behandelten Patienten mehr als fünf Prozent, ein Drittel sogar mehr als zehn Prozent ihres Gewichts. Auch metabolische Parameter veränderten sich in eine günstige Richtung. Die Triglyzeride wurden um 15 Prozent gesenkt, das HDL-Cholesterin um 23 Prozent erhöht.

In RIO-Europe sind 1507 Probanden mit Übergewicht oder Adipositas einer zweijährigen Behandlung mit Rimonabant zugeteilt worden. Die Ein-Jahres-Daten liegen bereits vor. Danach verloren die mit 20 mg Rimonabant behandelten Studienteilnehmer im Schnitt 6,6 kg an Körpergewicht (Placebo: - 1,8 kg).

Die Ergebnisse beider Studien decken sich mit denen der aktuell in New Orleans präsentierten RIO-North America-Studie. Erwartet werden noch die Ergebnisse von RIO-Diabetes, in der über einen Zeitraum von 12 Monaten das Wirkprofil von Rimonabant speziell bei Diabetikern untersucht wird. (ob)

Endocannabinoid-System - was ist das?

Erst vor wenigen Jahren ist das Endocannabinoid (EC)-System mit seinen Rezeptoren und deren natürlichen Liganden, den Endocannabinoiden, ins Blickfeld der Forschung geraten. Dieses physiologische System ist sowohl im Gehirn als auch im peripheren Gewebe wirksam und übt wichtige Funktionen bei der Regulation von Körpergewicht und metabolischen Prozessen aus, berichtete Professor Uberto Pagotto aus Bologna auf einem von Sanofi-Aventis organisierten Symposium in New Orleans.

Unter normalen Bedingungen ist das EC-System inaktiv. Periodisch aktiviert wird es dann, wenn physiologischer Bedarf besteht. Das ist dann der Fall, wenn Streßfaktoren auf Zellen und Gewebe einwirken und der normale Steady-state-Zustand wiederhergestellt werden soll. In diesem Sinne ist das EC-System ein "Streß-Erholungs-System", das auf Entspannung, Ruhe und Schutz auf zellulärer und emotionaler Ebene zielt, erläuterte Pagotto. Die Wirkung der in Zellmembranen gebildeten und lokal wirksamen Endocannabinoide ist entsprechend kurz.

Über die Aktivierung von CB1-Rezeptoren stimulieren Endocannabinoide auch eine gesteigerte Nahrungsaufnahme. Auf peripherer Ebene fördert die Aktivierung von CB1-Rezeptoren die Lipogenese in Adipocyten, was zu einer exzessiven Fettakkumulation führt und die Expression von Adiponectin - ein Hormon, das den Glukose- und Lipidmetabolismus reguliert - verändert. In tierexperimentellen Modellen konnte gezeigt werden, daß Adipositas mit einer permanenten Überaktivierung des EC-Systems verbunden ist.

Rimonabant ist ein neuer Wirkstoff, der selektiv den CB1-Rezeptor hemmt. Die Blockade dieses Rezeptors normalisiert die infolge Überaktivierung des EC-Systems gesteigerte Nahrungsaufnahme und hemmt die Lipogenese, berichtete Pagotto. Durch den günstigen Effekt auf Körpergewicht, Insulinresistenz und Dyslipidämie verändert Rimonabant nach seiner Ansicht in positiver Weise das kardiovaskuläre Risikoprofil von adipösen Patienten. (ob)

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