Ärzte Zeitung online, 04.02.2009

Viel zu dick - da steigt auch das Risiko für Krebs

Neu-Isenburg (eb). Als einer der wesentlichen Risikofaktoren für Krebs hat sich auch das Übergewicht erwiesen - ein Grund mehr für die Organisatoren des Weltkrebstages 2009 zu fordern, stärker als bisher auf eine gesunde Ernährung bereits bei Kindern zu achten.

Viel zu dick - da steigt auch das Risiko für Krebs

Foto: dreambigphotos ©www.fotolia.de

Nach Angaben von Professor Werner Hohenberger, Präsident der Deutschen Krebsgesellschaft, sind etwa 800 000 der 1,9 Millionen übergewichtigen Kinder und Jugendlichen (BMI über 25) zwischen 3 und 17 Jahren in Deutschland adipös (BMI über 30).

Dass ein erhöhter BMI das Risiko für die Entstehung von Krebserkrankungen verstärkt, geht unter anderem aus der prospektiven EPIC*-Studie hervor (wir berichteten). Diese Studie über den Zusammenhang zwischen Ernährung und Krebsrisiko startete 1992. An ihr nehmen mehr als eine halbe Million Menschen teil. Den Auswertungen unter anderem dieser Studie zufolge bedeutet ein BMI über 30 ein Risiko-Anstieg für Korpuskarzinome um den Faktor 3,5, für Ösophaguskarzinome um den Faktor 3 und für postmenopausalen Brustkrebs um den Faktor 1,5.

Bei Männern verdoppelt Adipositas darüber hinaus das Risiko eines Kolonkarzinoms. Bei Frauen gibt es allerdings keine so deutliche Korrelation zwischen dem BMI und der Entstehung eines Kolonkarzinoms. Der Bauchumfang ist beim kolorektalen Karzinom der deutlich bessere Prädiktor, wie Dr. Tobias Pischen vom Deutschen Institut für Ernährung in Potsdam betont. Jenseits von 89 Zentimetern bei Frauen und 103 Zentimetern bei Männern steige das Risiko einer Neuerkrankung innerhalb eines Zeitraumes von sechs Jahren um die Hälfte.

Erst vor wenigen Wochen förderte schließlich die Auswertung der EPIC-Daten zutage, dass ein dickes Fettpolster auch die Wahrscheinlichkeit für ein Prostatakarzinom erhöht: Männer mit Taillen-Hüft-Quotienten über 0,99 haben ein um 43 Prozent höheres Risiko als jene mit Werten unter 0,89.

*EPIC: European Prospective Investigation on Cancer and Nutrition

[24.01.2010, 18:34:48]
Dr. Nabil Deeb 
( NEO ) ADJUVANTE THERAPIE der Ösophaguskarzinome & Endoskopie, Autofluoreszens-Detektion und „Narrow Band Imaging“ ( NBI ).!




Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY



( NEO ) ADJUVANTE THERAPIE der Ösophaguskarzinome & Endoskopie, Autofluoreszens-Detektion und „Narrow Band Imaging“ ( NBI ). :-

Die Mehrzahl der Ösophaguskarzinome sind Plattenepithel- und Adenokarzinome. Diese beiden Entitäten unterscheiden sich hinsichtlich der Pathogenese, der Lokalisation und der Epidemiologie. Die Therapie der Wahl im Stadium der Resektabilität ist in beiden Fällen die Operation.
Wird die Erkrankung im Frühstadium erkannt, besteht die Chance auf Heilung.
Die quoad vitam schlechte Prognose ergibt sich aus der Tatsache, dass die Mehrzahl der Ösophaguskarzinome spät, häufig erst im Stadium der Metastasierung diagnostiziert wird. Bei Erstdiagnose haben nur ca. 30-40 % der Patienten ein potenziell kurativ resektables Tumorstadium, von denen wiederum nur 5-20 % 5 Jahre nach der Operation noch leben.

Die operative Therapie zählt zu den belastendsten Eingriffen der onkologischen Viszeralchirurgie NEO)ADJUVANTE THERAPIE :-

In den letzten 30 Jahren wurden folgende perioperative Therapiemodalitäten bei Patienten mit lokoregional fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom evaluiert: Die prä- und postoperative Strahlentherapie, die prä- und postoperative zytostatische Chemotherapie sowie die prä- und postoperative kombinierte Radiochemotherapie. Dabei ergaben sich für die präoperative gegenüber der postoperativen Behandlung mehrere theoretische und klinische Vorteile:
1.- Durch die noch erhaltenen Blut- und Lymphgefäße wird nicht nur eine effiziente Medikamentenkonzentration im Bereich des Tumors erreicht, sondern auch die Tumoroxigenierung und damit Radiosensitivität gewährleistet.
2.- Der präoperative Performance Status der Patienten ist meist besser als der postoperative, wodurch aggressivere Therapien eingesetzt werden können
3.- Der präoperative Performance Status kann bei Patienten, welche von einer neoadjuvanten Therapie profitieren, verbessert werden.
4.- Durch „Down-Staging“ kann die Möglichkeit einer kompletten Resektion (R-0) verbessert werden
5.- Systemische Mikrometastasen können frühzeitig eliminiert werden.
6.- Durch die präoperative Therapie werden Tumorzellen devitalisiert, wodurch das Risiko einer intraoperativen Tumoraussaat verringert werden soll.
7.- Durch die histopathologische Aufarbeitung des Resektionspräparats kann die Effektivität der präoperativen Therapie evaluiert werden.
Wie aus diversen Studien hervorgeht, profitieren komplette Responder (pathologisch komplette Remission) durchaus von der Vorbehandlung, während Non-Responder eine im Vergleich mit ausschließlich chirurgisch behandelten Patienten schlechtere Prognose aufweisen. Daher gilt es in Zukunft, prospektive Marker für das Ansprechen auf Chemo- und/oder Strahlentherapie zu identifizieren und dem Patienten eine „maßgeschneiderte“ tumoradaptierte Therapie anbieten zu können.


Strahlentherapie :-

Alleinige Strahlentherapie :-
Verschiedene Phase III-Studien haben gezeigt, dass sowohl prä- als auch postoperativ die kombinierte Radiochemotherapie effektiver ist als die alleinige Strahlentherapie. Nur unter der besonderen Voraussetzung, wenn der Patient keinem multimodalem Therapiemanagement, aus welchem Grund auch immer, zuzuführen ist, kann eine alleinige Strahlentherapie unter nachfolgenden Prämissen erfolgen: Tumor weniger als 10 cm lang, nur lokoregionale Lymphknoten befallen, Ausschluss einer Ösophagotrachealen Fistel, kann eine definitive Radiotherapie angesetzt werden. Dabei wird die Teletherapie mit 50-70Gy/4-7 Wochen häufig mit einer intraluminalen Boost-Dosis kombiniert. In der größten Beobachtungsstudie wird eine 5-Jahresüberlebensrate von 9% berichtet. Eine großangelegte randomisierte Studie in England (Strahlentherapie versus Chirurgie) musste in den 90er Jahren wegen Einbringungsproblemen abgebrochen werden.


Präoperative (neoadjuvante) Strahlentherapie :-

Uneinigkeit herrscht noch immer bezüglich der Fraktionierung (Konventionelle Fraktionierung versus Hyperfraktionierung) der Strahlendosis, des Strahlenfeldes sowie dem optimalen Zeitpunkt der Operation nach der Bestrahlung. Positive Auswirkungen der Vorbestrahlung auf die Resektabilität sowie die Überlebensrate werden in der Literatur kontrovers behandelt. In keiner kontrollierten, randomisierten Studie erbrachte die neoadjuvante Strahlentherapie einen signifikanten Überlebensvorteil.


Postoperative (adjuvante) Strahlentherapie :-

Postoperative (adjuvante) Strahlentherapie Die vollständige operative Tumorentfernung bleibt im Augenblick die Standardbehandlung für Patienten mit Ösophaguskarzinom. Für eine adjuvante Radiotherapie (Therapie nach R-0 Resektion) gibt es derzeit keine allgemein akzeptierte Vorgangsweise oder Indikation. In einzelnen nicht randomisierten Studien und Kongressberichten werden durch die postoperative Strahlentherapie bei N1 Ösophaguskarzinomen geringe Vorteile für das lokalrezidivfreie Überleben berichtet. Die postoperative Strahlentherapie kann theoretisch entweder adjuvant (also nach R-0 Resektion) oder additiv (wenn Zweifel an der lokalen Radikalität der Operation bestehen, R-1, R-2) angewendet werden, ist aber ohne wissenschaftlich nachgewiesener Effektivität bezüglich Überlebensverbesserung. Für diese Fälle sind die anatomischen Voraussetzungen des retrosternal gelagerten Ersatzorgans günstig, da das Interponat weit vom Strahlenzielgebiet gelegen ist. Die verfügbaren Daten suggerieren, dass möglicherweise die adjuvante Strahlentherapie in Lymphknoten-negativen Patienten zu einer besseren lokalen Tumorkontrolle führt. Ein statistisch belegter lebensverlängernder Effekt nach radikaler Operation konnte wie erwähnt bisher nicht nachgewiesen werden.


Chemotherapie :-

Wie in autoptischen und klinischen Studien gezeigt wurde, existieren in der Mehrzahl der Patienten mit Ösophaguskarzinom bereits okkulte Fernmetastasen, bei knapp 90% resezierter Patienten konnten im Knochenmark von (bei der Thorakotomie) resezierten Rippen Mikrometastasen festgestellt werden. Solche Fernmanifestationen sind nur einer systemischen Therapie zugänglich, sodass man erhoffte, die Überlebenszeit mit zusätzlicher Chemotherapie verlängern zu können.


Neoadjuvante Chemotherapie :-

Potentiell resektable Ösophaguskarzinome :-

Ziel der neoadjuvanten Chemotherapie (bei potentiell kurativ resektablem Ösophaguskarzinom) ist es, allfällig bestehende Mikrometastasen frühzeitig - also präoperativ - zu behandeln. Zwei von 9 vorliegenden randomisierten Studien konnten eine signifikante Verlängerung der medianen Überlebenszeit gegenüber der alleinigen Operation mittels neoadjuvanter Polychemotherapie mit Cisplatin und Etoposid oder Cisplatin und 5-FU nachweisen. Die übrigen diesbezüglichen Studien – mit geringeren Probandenzahlen - stimmen im Wesentlichen darin überein, dass eine komplette Remission oder eine minimale Resterkrankung mittels Chemotherapie in weniger als 10% erreichbar und eine Verlängerung des Überlebens bis dato nicht möglich ist. Die lokoregionale Tumorkontrolle war durch die neoadjuvante CT bei den meisten Serien nicht erheblich verbesserbar. Wenngleich bei Kok und Law die kurative Resektionsrate nach Polychemotherapie höher war als in der Kontrollgruppe, so stellt die Lokalrezidivrate im weiteren Verlauf eine durch neoadjuvante Chemotherapie kaum beeinflussbare Größe dar.

Die Patienten, deren Tumor auf die Chemotherapie klinisch deutlich ansprach (12-58%), überlebten nachvollziehbar länger als Nonresponder bzw. auch signifikant länger als die Kontrollgruppe. Kelsen veröffentlichte eine randomisierte Studie mit über 440 Patienten mit Plattenepithel- oder Adenokarzinom ebenfalls ohne signifikanten Erfolges bezüglich des Überlebens. In 19% kam es zu einem klinischen Ansprechen nach Chemotherapie, Komplikationsrate und Letalität waren nach neoadjuvanter Chemotherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe (Chirurgie alleine) kaum erhöht.

Die Ergebnisse der bisher größten randomisierten Studie (802 Patienten) wurden Mitte 2002 veröffentlicht und belegen einen signifikanten Überlebensvorteil der Patienten, die vor der Ösophagektomie mit Cisplatin und 5-FU vorbehandelt wurden, ohne, dass das perioperative Risiko durch die Vorbehandlung substantiell erhöht war. An dieser Vorbehandlung werden sich künftige Studien mit kurativem Konzept zu messen haben, da in nächster Zeit keine neuen Ergebnisse randomisierter Studien mit ähnlicher Fallanzahl zu erwarten sind.


Lokal fortgeschrittene, potentiell inoperable Ösophaguskarzinome.:-


In der bislang größten neoadjuvanten Studie konnte durch den Einsatz von Cisplatin und 5-FU eine Resektion in 52% von 163 Patienten mit primär inoperablen Ösophaguskarzinom ermöglicht werden, wobei 32% der Patienten komplett reseziert werden konnten (Ancona 1997). Weiters wurde von einem eindrucksvollen medianen Gesamtüberleben von 23 Monaten, bei einem 5-Jahresüberleben von 29%, berichtet. Allerdings war die Lokalrezidivrate nach R0-Resektion extrem hoch (85%). Diese Ergebnisse zeigen die Ineffektivität dieser Therapieform in Bezug auf die lokale Kontrolle bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen inoperablen Ösophaguskarzinomen.


Postoperative (adjuvante) Chemotherapie :-

Die postoperative (adjuvante) Chemotherapie nach kompletter Resektion (R-0) des Ösophaguskarzinoms zeigt aufgrund der bisher vorliegenden Daten keine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens und hat daher außerhalb klinischer Studien keinen Stellenwert.


Radiochemotherapie :-

Während bei alleiniger präoperativer Strahlentherapie kein Einfluss auf Fernmetastasen genommen werden kann und das Problem der neoadjuvanten Chemotherapie die regionale Kontrolle darstellt, liegt nicht zuletzt auch wegen der strahlensensibilisierenden Wirkung verschiedener Zytostatika die Schlussfolgerung nahe, beide Modalitäten präoperativ zu kombinieren.

In einer Studie, in der resektable Ösophaguskarzinome mit einer hyperfraktionierten Radiotherapie in Kombination mit simultaner Chemotherapie ( RCT ) behandelt und entweder ausbestrahlt oder reseziert wurden, konnte gezeigt werden, dass in der RCT-plus-Ösophagektomie-Gruppe ein signifikanter Vorteil sowohl hinsichtlich des verbesserten Überlebens, als auch des krankheitsfreien Überlebens zu beobachten war. Während in der alleinigen Radiochemotherapie-Gruppe die Ansprechrate für den weiteren Verlauf der Prognose ausschlaggebend war, gab es bei den multimodal vorbehandelten und operierten Patienten keinen Unterschied hinsichtlich eines Lokalrezidives zwischen pathologisch kompletter und partieller Remission. Sehr wohl profitierten auch in der Ösophagektomiegruppe jene Patienten mit pathologisch kompletter Remission bezüglich niedrigerer hämatogener Metastasierungsrate. Diese Ergebnisse sind unabhängig von der histologischen Differenzierung. Die Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle ist unabhängig von der präoperativ applizierten Gesamtstrahlendosis. Durch eine höhere Gesamtstrahlendosis oder eine applizierte Brachytherapiedosis kommt es lediglich zu einer Erhöhung der Nebenwirkungen im Normalgewebe, während bei präoperativer Radiochemotherapie mit 30 – 45 Gy keine höheren Nebenwirkungen zu erwarten sind. Prinzipiell unterscheidet man dabei die sequentielle (CT und RT nacheinander) und die synchrone oder konkurrente Applikationsform (CT und RT gleichzeitig bzw. überschneidend).


Präoperative Radiochemotherapie :-

Die Rate an kompletten Remissionen lässt sich mit der kombinierten neoadjuvanten Therapie mit bis zu 20-35% im Vergleich zur alleinigen präoperativen RT oder CT deutlich verbessern. Eine komplette Remission ist bei den randomisierten Studien mit dem multimodalen Therapieansatz in bis zu 34% erreichbar gewesen, jedoch um den Preis gewisser Toxizität und Erhöhung der postoperativen Morbidität und Letalität.


Potentiell resektable Ösophaguskarzinome :-

Nur 2 von 8 Phase III Studien zeigten einen Überlebensvorteil. Eine Studie mit 100 inkludierten Patienten mit Plattenepithel- oder Adenokarzinom ergab einen grenzwertig signifkanten Überlebensvorteil nach neoadiuvanter multimodaler Therapie. Dabei war das Überleben der Responder signifikant länger als in der Kontrollgruppe.

Beim Adenokarzinom war in einer irischen Studie (Walsh) eine komplette Remission bei einem Viertel der Patienten erreichbar sowie eine signifikant längere Überlebensdauer. Allerdings bleibt die Überlebensrate der Kontrollgruppe (nur OP) mit unter 10% nach 3 Jahren weit hinter den publizierten Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen zurück. Letztendlich bleibt anhand der vorliegenden Zahlen unklar, ob und - wenn ja - in welcher Form (sequentiell, synchron, welche CT, Dosis bei RT, RT präoperativ und CT postoperativ oder umgekehrt, u.s.w) der präoperative multimodale Ansatz verlängertes Überleben ermöglicht.
Da die präoperative Radiochemotherapie das Operationsrisiko in fast allen Serien deutlich erhöht und in diversen Metaanalysen insgesamt keinen Überlebensvorteil bringt, sollte diese Therapieform bei Patienten mit potentiell resektablem Ösophaguskarzinom ausschließlich im Rahmen von Studien durchgeführt werden.


Lokal fortgeschrittene inoperable Ösophaguskarzinome :-

Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse, sollte die kombinierte Radiochemotherapie ausschließlich Patienten mit lokal fortgeschrittenen inoperablen Ösophaguskarzinom in sehr gutem Allgemeinzustand vorbehalten sein, bei denen eine aggressive Therapie mit nachfolgender Resektion möglich ist. Nach multimodaler Therapie haben 30-40% dieser Patienten die Chance auf eine komplette Resektion. Wegen der nur marginalen Wirksamkeit der Chemotherapie auf die lokoregionale Kontrolle, ist die Radiotherapie essentiell für diese Patienten. Die nachfolgende Hochrisiko-Chirurgie in Kombination mit innovativen Therapieprotokollen sollte ausschließlich in spezialisierten Zentren durchgeführt werden.

PALLIATION:-

Durch den Einsatz einer Kombinationschemotherapie lassen sich bei Patienten mit metastasiertem Ösophaguskarzinom höhere Remissionsraten als mit einer Monochemotherapie erzielen, wobei sich aber kein Einfluss auf das Gesamtüberleben ableiten lässt und diese Therapieform nur für jüngere Patienten in gutem Allgemeinzustand empfohlen werden kann. Derzeit wird international die Kombination von Cisplatin und 5-Fluorouracil am häufigsten als Standardtherapie in der palliativen Situation empfohlen. Paclitaxel-haltige Kombinationsregime sowie die Kombinationen mit Irinotecan und Cisplatin sollten aufgrund der vorliegenden ermutigenden preliminären Resultate weiterhin in klinischen Studien evaluiert werden, wobei ambulante Therapiekonzepte im Gegensatz zu stationären Therapiekonzepten favorisiert werden.
In der Palliativsituation hat sich die kombinierte Radio-Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie als effektiver erwiesen.


Zum Bericht vom 10th World Congress on Gastrointestinal Cancer vom 25.-28. Juni 2008 in Barcelona. [Im Focus Onkologie 2008; 11(10): 42 :-

“” Zur Patientenselektion die Positronenemissionstomografie (PET). :-
Quantitativ erfasst wird dazu der „Standard UptakeValue“ (SUV) des Radiotracers 18Fluor-Desoxyglukose (18FDG). Dass dieses Konzept aufgeht, demonstrierte Lordick anhand des MUNICON-Trials. Die Nuklearmediziner tomografierten hierbei Patienten mit Ösophaguskarzinom zweimal: vor Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie und zwei Wochen später. Anhand einer Reduktion der SUV um mindestens 35% wurden die Patienten in Responder und Nichtresponder unterteilt. Während Letztere ohne weiter Chemotherapie reseziert wurden, erhielten „PET-Responder“ - so der Ausdruck Lordicks - vor der Resektion über weitere drei Monate hinweg eine neoadjuvante Behandlung. Diese Responder überlebten nach medianer Nachbeobachtung von 28 Monaten deutlich länger, wobei die mediane Überlebenszeit bei der letzten Auswertung noch nicht erreicht war [Lordick F et al. Lancet Oncol 2007; 8: 797-805]. Im Zuge des MUNICON-Trials hat die EORTC nun eine Reihe weiterer PET-Studien befürwortet. Als erste wird nach Auskunft Lordicks die IMAGE-Studie durchgeführt, bei der PET-Nichtresponder einer taxanhaltigen Therapie unterzogen werden.

Was die diagnostische Bildgebung anbelangt, so setzte sich Krish Ragunath, Nottingham, Großbritannien, beim Ösophaguskarzinom für eine trimodale Bildgebung ein, die beim Endoskopieren ein Hin- und Herschalten zwischen folgenden drei Modalitäten gestattet: hochaufgelöste Endoskopie, Autofluoreszens-Detektion und „Narrow Band Imaging“ (NBI). Letztere lässt sich laut Ragunath als eine Art elektronische Form der Chromoendoskopie ansehen, die in den letzten zehn Jahren populär wurde, aber durch den Einsatz von Farbstoffen und nicht zuletzt damit verbundenen Toxizitätsaspekte limitiert wird. Da sich mittels NBI einzelne Details ausgezeichnet hervorheben lassen, trägt das NBIlaut jüngster Untersuchungen dazu bei, die Rate an falsch-positiven Diagnosen zu verringern [Curvers W et al. Gut 2008; 57: 167-72]. .

Literatur :-

1.- 10th World Congress on Gastrointestinal Cancer vom 25.-28. Juni 2008 in Barcelona. [Im Focus Onkologie 2008; 11(10): 42 ;
2. [Curvers W et al. Gut 2008; 57: 167-72]. . ;
3. Rest der Literatur beim Verfasser .


( NEO ) ADJUVANTE THERAPIE der Ösophaguskarzinome & Endoskopie,
Autofluoreszens-Detektion und „Narrow Band Imaging“ (NBI). !

( NEO) Adjuvant therapy of esophageal cancer & Endoscopy,
Autofluoreszens detection and Narrow Band Imaging (NBI). !

( ONEL ), traitement adjuvant du cancer de l'oesophage & Endoscopie,
la détection Autofluoreszens et Narrow Band Imaging (NBI).


Mit freundlichen kollegialen Grüßen


Ihr


Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
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53439 Bad Neuenahr / GERMANY


e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com


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