Ärzte Zeitung, 28.09.2005

Neue Ansätze zur Gentherapie bei Mukoviszidose-Kranken

Klinische Studie mit 200 Patienten startet im kommenden Jahr in Großbritannien / Verbesserte Verfahren mit Hilfe des Enzyms Integrase

LEICHLINGEN (kas). Nach der Entdeckung des ursächlich an der Entstehung von Mukoviszidose beteiligten Gens war die Hoffnung groß, die Patienten gentherapeutisch heilen zu können. Doch nach inzwischen fast 30 kleinen klinischen Studien in Deutschland ist ein wirklicher Erfolg bislang ausgeblieben.

Mukoviszidose wird in Deutschland jährlich bei etwa 200 Menschen diagnostiziert. Aufgrund des guten Zugangs zur Lunge erschien die Gentherapie als Behandlungsmethode gut geeignet, wie Privatdozent Dr. Joseph Rosenecker aus München auf einer Veranstaltung in Leichlingen sagte.

Das bei der Krankheit betroffene Gen (CFTR) enthält den Bauplan für einen Chloridkanal der Atemwegsepithelzellen. Dessen Fehlfunktion führt zu übermäßiger Natrium- und Wasseraufnahme der Epithelzellen, wodurch die Schleimhaut austrocknet, bakteriell besiedelt wird und sich dann entzündet.

Die nächstliegende Idee zur Wiederherstellung der Schleimhautfunktion besteht darin, die intakte CFTR-Gensequenz direkt in Patienten zu applizieren oder ex vivo in zuvor entnommene Epithelzellen einzuschleusen und die Zellen dann den Patienten zurückzugeben. In Tierversuchen ist die Gentherapie gelungen.

Bei Menschen dagegen konnte höchstens eine vorübergehende Korrektur des Chloridaustauschs, aber kein anhaltender Effekt erzielt werden. Die Gründe: teils Ineffizienz der benutzten Genvektoren, nur kurz anhaltende Synthese des intakten Proteins oder starke Entzündungsreaktionen.

Im kommenden Jahr startet in Großbritannien die nächste klinische Studie mit 200 Patienten mit diesem Ansatz, jedoch mit optimierten nicht-viralen Genfähren, wie Rosenecker auf dem 10. Mukoviszidose-Workshop des Unternehmens Berlin-Chemie berichtet hat. Von der stabileren Integration des korrigierten Gens mit Hilfe des Enzyms Integrase in den Zielzellen erhofft sich Rosenecker eine anhaltende Genexpression.

Ein ganz neuer, von der EU geförderter Ansatz zielt nicht auf den Chloridkanal, sondern auf Hemmung der erhöhten Natrium-Reabsorption, die den fatalen Wasserverlust aus der Schleimschicht nach sich zieht. Bei dieser als RNA-Interferenz bezeichneten Methode werden Nukleinsäuren eingeschleust, die das vorhandene Gen für den epithelialen Natrium-Kanal abschalten sollen.

Hierfür würde eine Anreicherung des fremden Gens im Zytoplasma ausreichen. Zudem wird dabei kein fremdes Protein synthetisiert, so daß mit Abwehrreaktionen nicht zu rechnen wäre.

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