Ärzte Zeitung online, 04.11.2013

Mukoviszidose

Eine seltene Krankheit mit Modellcharakter

Bei der Mukoviszidose gab es in den vergangenen Jahrzehnten geradezu dramatische Fortschritte. Kann diese Entwicklung modellhaft für andere seltenen Erkrankungen sein? Das wollte die "Ärzte Zeitung" von Professor Burkhard Tümmler von der MHH wissen.

Das Interview führte Thomas Meißner

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Regelmäßige Kontrolle der Lungen - nicht nur das ist bei Patienten mit Mukoviszidose unverzichtbar.

© jordache / shutterstock.com

Ärzte Zeitung: Herr Professor Tümmler, Lebenserwartung und Lebensqualität bei Mukoviszidose haben sich in den vergangenen Jahrzehnten dramatisch verbessert. Kann der Mukoviszidose ein Modellcharakter für den Umgang mit seltenen Krankheiten zugeschrieben werden?

Prof. Dr. Burkhard Tümmler: Das war möglich, weil die Mukoviszidose in der Gruppe der seltenen Erkrankungen ja nicht so selten ist. Es waren Pioniere, die das Mosaik dieses komplexen Krankheitsbildes Stück für Stück zusammengesetzt haben.

Und als in den 1970er-Jahren bereits viele Patienten identifiziert waren, bildeten sich Patienten- und Ärzte-Organisationen, in denen sich die Beteiligten intensiv um die Krankheit kümmerten.

Die ersten Durchbrüche in der Therapie fanden in den 1980er Jahren auf mehreren Gebieten gleichzeitig statt, die Teilnehmerzahlen an Tagungen über Mukoviszidose stiegen. Dies bewirkte einen Schneeballeffekt, der die Mukoviszidose in den Mittelpunkt der öffentlichen Aufmerksamkeit rückte.

Die symptomatische Behandlung wurde dann Schritt für Schritt verbessert. Als Ende der 1980er-Jahre der für das Krankheitsbild verantwortliche Gendefekt entdeckt wurde, gab es einen weiteren Forschungs-Boom.

Aufmerksamkeit für eine seltene Krankheit zu schaffen, steht also am Anfang...

Tümmler: Ja, und am Anfang gibt es eine Handvoll von Querköpfen, die sich in so ein Problem hineinbeißen.

Professor Dr. Dr. Burkhard Tümmler

Aktuelle Position: Seit 1993 ordentlicher Universitätsprofessor und Leiter der Forschungsgruppe "Molekulare Pathologie der Mukoviszidose" an der Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie der Medizinischen Hochschule Hannover.

Werdegang: Von 1971 bis 1981 Studium der Biochemie sowie der Humanmedizin, Promotion zum Dr. rer. nat. (1979) und zum Dr. med. (1984), wissenschaftlicher Mitarbeiter am Hospital for Sick Children in Toronto (1981-83) und am Institut für Biophysikalische Chemie der MHH (1983-93), seit 1983 Konsiliararzt der Mukoviszidose-Ambulanz der MHH. 1991 Habilitation für das Fach Biochemie.

Arbeits- und Forschungsschwerpunkte: Pathogenese, Klinik und Therapie der Mukoviszidose, mikrobielle Genomforschung.

Harry Shwachman in Boston, Massachusetts, zum Beispiel hat bereits Ende der 1950er-Jahre die Grundregeln der Mukoviszidose-Therapie zusammengefasst. Ihm fehlte nur das Instrumentarium, um sie in letzter Konsequenz umzusetzen.

Ist ein gewisser Fatalismus, solange man kaum eine therapeutische Handhabe hat, ein Problem?

Tümmler: Die Mukoviszidose-Pioniere ließen jedenfalls keinen therapeutischen Fatalismus erkennen, im Gegenteil, sie sagten: Wir können diese Krankheit beeinflussen!

"Cystic fibrosis: a not-so-fatal disease", hat Douglas Crozier, der Leiter der CF-Klinik im kanadischen Toronto in den 70er-Jahren den Eltern der Kinder mit Mukoviszidose gesagt und meinte damit, dass man etwas ändern kann.

Ein anderer Querkopf war Warren Warwick aus Minneapolis, Minnesota, der mittlerweile eine CF-Ambulanz leitet, deren Patienten Mitte 50 sind. Er schrieb: "Zystische Fibrose ist eine erworbene Krankheit."

Damit brachte er auf den Punkt, dass der Schweregrad der angeborenen Erkrankung sehr stark von Umwelt-, sozioökonomischen und genetischen Faktoren außerhalb des ursächlich betroffenen Gens bestimmt wird. Es ist möglich, die Auswirkungen des genetischen Defekts zu begrenzen.

Erstes Ziel bei seltenen Krankheiten ist es, früh die Diagnose zu stellen. Wie schnell werden denn heute Mukoviszidose-Patienten identifiziert?

Tümmler: Das Alter der Patienten bei Diagnosestellung lag lange bei vier bis fünf Jahren. Im Jahre 2011 lag der Median beim Alter von sechs Monaten. Etwa zwei Drittel der Patienten in Deutschland werden im ersten Lebensjahr identifiziert.

Fehldiagnosen und das Irren von Arzt zu Arzt kommen aber weiter vor, das liegt an dem sehr vielfältigen Krankheitsbild. Etwa 20 Prozent der Patienten fallen nicht im ersten Lebensjahr wegen Untergewicht und Gedeihstörungen auf, sondern erst später wegen der Atemwegsmanifestationen. Daher werden immer noch knapp zehn Prozent der Mukoviszidose-Patienten erst im Erwachsenenalter diagnostiziert.

In Australien werden Dank des Neugeborenen-Screenings die Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz fast alle innerhalb der ersten zwei Lebensmonate gefunden. Davon sind wir in Deutschland noch weit entfernt.

Sollte nicht in diesem Jahr eine Entscheidung in Bezug auf ein deutschlandweites Mukoviszidose-Screening fallen?

Tümmler: Das ist richtig, bislang konnte man sich aber nicht auf die Einzelheiten einigen. Dabei geht es um die ethische Grundsatzfrage, inwiefern man die Identifizierung von gesunden Genträgern billigend in Kauf nimmt oder ob man lieber ein rein phänotypisches Screening vornimmt.

Prinzipiell ist das Neugeborenen-Screening auf Mukoviszidose aber vom Gemeinsamen Bundesausschuss positiv bewertet worden.

Würde denn das Neugeborenen-Screening auf Mukoviszidose die Prognose verändern?

Tümmler: Eher exotische Patienten mit milden Phänotypen werden natürlich kaum von einem Screening profitieren. Quantitativ müssen wir vor allem die schwer betroffenen Patienten früh finden.

Die Erfahrungen aus Australien, die seit langem das Screening haben, sind eindeutig: Mit Erreichen des Erwachsenenalters sind die Anthropometrie als auch die Lungenfunktion hochsignifikant besser als in einer Population, die nicht gescreent wurde.

Zudem sind gescreente Patienten in ihren kognitiven Leistungen deutlich besser. Das liegt an der frühzeitigen Supplementierung fettlöslicher Vitamine, was sich auf die geistige Reifung günstig auswirkt.

Häufig sind seltene Krankheiten genetisch bedingt und die pathophysiologischen Veränderungen betreffen viele Organsysteme. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit wird viel beschworen, aber wie sieht das in der Praxis aus?

Tümmler: Bei der Mukoviszidose hat sich die interdisziplinäre Zusammenarbeit bereits seit Jahrzehnten bewährt. Meist werden die Kinder an einer CF (Zystische Fibrose)-Ambulanz einer großen Kinder- oder einer Universitätsklinik betreut, wo die Interdisziplinarität per se gegeben ist.

Bei den Erwachsenen kommen zum Pneumologen und Gastroenterologen noch viele weitere Fachrichtungen hinzu. In Anlehnung an angelsächsische Vorbilder gibt es CF-Teams, bestehend aus Ärzten, Physiotherapeutinnen, CF-Krankenschwestern, Ernährungsberatern und Mitarbeitern für psychosoziale Belange. Dazu gibt es Empfehlungen der European Cystic Fibrosis Society.

Wie sieht es mit der Aufklärung und Informationsvermittlung zum Thema Mukoviszidose aus?

Tümmler: Wenn wir das Problem auf europäischer Ebene betrachten, so ist dieser Kontinent ein vielsprachiges Gebilde, wobei die Mukoviszidose-Experten bevorzugt in Westeuropa zu finden sind. Es gibt eine Sprachbarriere, die die Konsensfindung in Bezug auf das Krankheitsmanagement erschwert.

Es sind daher Patienten-Foren geschaffen worden, in denen die Fragen bearbeitet und die Antworten zunächst auf Englisch optimiert werden. Im zweiten Schritt erfolgt die Übersetzung in die Landessprachen.

Ein wichtiger Internet-basierter Kommunikationskanal ist das Orphanet (www.orpha.net). Dort finden sich stets die neuesten Informationen in mehreren Sprachen. Komplementär dazu möchte ich das OMIM® (Online Mendelian Inheritance in Man, www.omim.org) nennen, wo man zu jeder monogenen Erkrankung eine aktuelle und verständliche Darstellung vorfindet.

Nun bilden sich häufig Zentren für die eine oder andere Gruppe seltener Erkrankungen. Sind Strukturen denkbar, die die Diagnostik und Versorgung von Menschen mit seltenen Krankheiten generell optimieren könnten?

Tümmler: Diese Strukturen gibt es in Deutschland mit den Zentren für seltene Erkrankungen, ausgehend von Tübingen, auch wir hier in Hannover sind ein solches Zentrum, weitere gibt es zum Beispiel in Heidelberg, Freiburg oder München. An diesen Zentren kann in der ersten Stufe fast jedes seltene Krankheitsbild bearbeitet werden.

Vor allem aber sind sie Lotsen und Koordinatoren. Konkrete Anfragen werden von dort an entsprechende Zentren weitergeleitet oder es wird in einem Konsil eine komplexe Erkrankung diskutiert, um auch extrem seltene Diagnosen stellen zu können. Zudem fördert die Europäische Kommission die Zusammenarbeit bei seltenen Krankheiten auf europäischer Ebene.

Die Zentren sind das Eine, die Patienten mit Mukoviszidose müssen aber auch kontinuierlich ambulant betreut werden. Wie funktioniert die Zusammenarbeit zwischen Klinik und Niedergelassenen?

Tümmler: Bei der Mukoviszidose sind wir in der günstigen Situation, bereits Leitlinien erarbeitet zu haben. Jährlich gibt es eine Mukoviszidose-Tagung mit inzwischen knapp 1000 Teilnehmern. Da kommen nicht nur die Mitarbeiter der CF-Zentren, sondern auch niedergelassene Ärzte.

Die CF-Ambulanzen sind verpflichtet, regelmäßig über die Besuche ihrer Patienten zu berichten, sodass die niedergelassenen Kollegen stets gut über die laufende Therapie informiert und in die Betreuung einbezogen sind.

Die CF-Zentren sind wiederum subspezialisiert, so zum Beispiel das Würzburger Zentrum in puncto Sport bei Mukoviszidose, das Tübinger Zentrum kümmert sich intensiv um die Infektiologie. Dort finden sich bei speziellen Fragen also die kompetenten Ansprechpartner.

Der Verein Mukoviszidose e.V. hat ein Zentrum für Strukturförderung für komplexe Diagnostik geschaffen, in die mehrere CF-Zentren eingebunden sind, um schwierige diagnostische Situationen zu lösen. Diese Spezialisierung und die Kommunikation mit den verschiedenen Ansprechpartnern funktionieren aus meiner Sicht gut bis sehr gut.

Die Transition ins Erwachsenenalter ist ein generelles Problem bei chronischen Krankheiten, die im Kindesalter beginnen...

Tümmler: Da gebe ich Ihnen Recht. Die Transitionsproblematik ist von der Bundesärztekammer aufgegriffen worden und wird von ihr seit einigen Jahren intensiv begleitet. Auch in dieser Hinsicht hat die Mukoviszidose eine gewisse Vorreiterrolle.

Die erste Transitionsambulanz hier an der Medizinischen Hochschule Hannover ist die Christiane-Herzog-Ambulanz für Mukoviszidose-Kranke, die wir im Frühjahr dieses Jahres gegründet haben. In benachbarten Behandlungsräumen werden die Erwachsenen und die Jugendlichen mit Mukoviszidose gesehen.

Damit wird der Problematik begegnet, dass die Patienten, wenn sie das Erwachsenenalter erreicht haben, vorübergehend nicht im Mukoviszidose-Zentrum erscheinen.Einige Patienten, wenn sie mündig werden, probieren aus, ob es nicht auch ohne die rigorose Therapie geht.

Erst nach ein bis zwei Jahren tauchen sie dann in der Erwachsenen-Ambulanz auf, und das ist natürlich zu spät. Bei den meisten Patienten funktioniert die Transition aber reibungslos.Das ist auch wichtig, weil das 13. bis 24. Lebensjahr für Mukoviszidose-Patienten eine kritische Lebensphase ist, da der jährliche Lungenfunktionsverlust sehr ausgeprägt ist, bedingt durch den Basisdefekt und die Interaktion mit endokrinologischen Veränderungen, was verstärkt zu Atemwegsinfektionen disponiert.

Und die Compliance spielt sicherlich ebenfalls eine große Rolle. Diese Problematik kann mit einem gezielt zugeschnittenen Versorgungsprogramm gelindert werden.

Therapeutische Standards für seltene Erkrankungen zu etablieren, erweist sich naturgemäß als schwierig. Wenn Sie für die Mukoviszidose die vergangenen Jahre oder Jahrzehnte zurückblicken - gibt es etwas, das in Bezug auf das Behandlungsmanagement eine Art Schub ausgelöst hat?

Tümmler: Der Schub war rein Symptom-orientiert und fand in den 1980er Jahren statt. Es gab die ersten mikroverkapselten Enzyme, die die Magenpassage überstanden haben, sodass man die Dosis reduzieren und eine neue Ernährungsrehabilitation starten konnte, die auch eine fettreiche Diät zuließ.

Zudem hat man damals gelernt, dass eine aggressive antimikrobielle Chemotherapie bei Mukoviszidose entscheidend ist, um die chronischen Atemwegsinfektionen in Schach zu halten.

Und drittens möchte ich im Bereich der Atemphysiotherapie und des Sports Verfahren nennen, die sekretmobilisierend wirken und die die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern.

Weitere technische Entwicklungen zum Beispiel zur inhalativen Antibiotika-Therapie haben das befördert. Die Mukoviszidose ist wissenschaftlich intensiv bearbeitet worden, wobei interessanterweise die Grundlagenforschung die Begründung für die symptomatische Therapie nachgeliefert hat.

Der Standard der klinischen Studien ist inzwischen sehr hoch. Und seit kurzem können wir mit einem Präparat bei einigen Patienten mutationstypisch am genetischen Basisdefekt der Mukoviszidose ansetzen.

Neue Orphan Drugs für Patienten mit Mukoviszidose

Die Mukoviszidose ist zwar selten, jedoch die häufigste tödlich verlaufende Erbkrankheit. Die Lebenserwartung der Patienten ist umso höher, je eher die Diagnose gestellt und behandelt wird.

Die Behandlung von Patienten mit Mukoviszidose ist recht komplex, da letztlich der gesamte Organismus von der Funktionsstörung der exokrinen Drüsen betroffen ist. Einzige medikamentöse Neuentwicklung war für viele Jahre DNase (Pulmozyme®) zur Verflüssigung des Bronchialsekrets.

Mit Bronchitol® als sprühgetrockneter Wirkstoff Mannitol kam im April 2012 ein Orphan Drug auf den Markt, das der Dehydratation des Atemwegsoberflächenfilms entgegenwirkt und damit die mukoziliäre Clearance verbessern hilft. Zugelassen ist es für Erwachsene ab 18 Jahren. Vorteil des Trockenpulverinhalators ist, dass die Patienten ihn letztlich überall anwenden können und durch die Inhalationstherapie nicht in ihrer Mobilität eingeschränkt werden.

Die inhalierten hyperosmotischen Partikel in einer Größe von drei Mikrometer verteilen sich in der Lunge, verändern dort die viskoelastischen Eigenschaften des Schleims und steigern dessen Hydration in der periziliären Solschicht.

Auch auf dem Gebiet der inhalativen Antibiotika hat sich etwas getan: Inhalatives Colistin (Colobreathe) und Tobramycin (TOBI® Podhaler) stehen als Trockenpulver-Inhalatoren zur Verfügung mit deutlich verkürzten Anwendungszeiten von wenigen Minuten.

Und mit Aztreonamlysin (Cayston®) gibt es seit drei Jahren eine weitere Alternative zur Behandlung bei chronischer Pseudomonas-aeruginosa-Infektion. Das bekannte Monobactam-Antibiotikum Aztreonam hat als Lysinat in dieser Indikation eine Neuauflage erlebt. Die Inhalationszeit mit Hilfe des Verneblers Altera® beträgt aufgrund des geringen Füllvolumens und des hohen Ausstoßes nur zwei bis drei Minuten.

Mit Ivacaftor (Kalydeco®) gibt es seit Ende 2012 den ersten Vertreter einer Reihe von Substanzen, mit denen zielgerichtet Mukoviszidose-Patienten mit bestimmten Genmutationen behandelt werden können.

In diesem Fall handelt es sich um den Verstärker eines Ionentransportkanals, der sich an der Membranoberfläche von Schweißdrüsen, Lungen-, Pankreas- und anderen exokrinen Drüsenzellen befindet.

Bei Patienten mit dem Genotyp G551D verlängert die Substanz die Kanalöffnung und verstärkt damit den Transport von Chlorid-Ionen. Dies verbessert etwa die Sekretlösung und den Sekretabtransport in der Lunge, verbessert die Lungenfunktion und führt sekundär zu einer Körpergewichtszunahme. (ner)

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