Ärzte Zeitung online, 28.10.2013

Linsentrübung

Wie ein Protein vor Grauem Star schützt

Forscher der TU München haben entschlüsselt, wie eines der Schutzproteine zur Abwehr der Linsentrübung aktiviert wird. So haben sie die Grundlage zur Entwicklung neuer Therapieoptionen geschaffen.

MÜNCHEN. Die Brechkraft der menschlichen Augenlinse beruht auf einer dicht gepackten Eiweißmischung. Schutzproteine sorgen dafür, dass diese Eiweiße, die nur ein einziges Mal angelegt werden, ein Leben lang nicht verklumpen.

Versagt der Schutzmechanismus, trübt sich die Linse - der Patient bekommt Grauen Star. Nun konnten Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) entschlüsseln, wie eines der Schutzproteine aktiviert wird und so die Grundlage zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten legen.

Alternative zur Operation erhofft

Bislang kann diese Erkrankung nur operativ, durch das Einsetzen einer künstlichen Linse, behandelt werden, erinnert die TUM. Wäre jedoch der genaue Wirkmechanismus bekannt, der die Linsenproteine in ihrem gelösten Zustand erhält, könnte dies den Weg zu neuen Therapieoptionen eröffnen.

Wie also schafft es die Zelle, die Proteine so lange löslich zu halten? Verantwortlich hierfür sind zwei Schutzproteine, das αA-Crystallin und sein Verwandter, das αB-Crystallin.

Diese sind die bekanntesten Vertreter der Klasse der kleinen Hitzeschockproteine, die in vielen Körperzellen eine wesentliche Rolle spielen, denn sie bewahren andere Proteine davor, bei starker Hitze oder zellulärem Stress zu einem unbrauchbaren Knäuel zu verklumpen.

Wie diese Schutzproteine jedoch genau aussehen und wirken war trotz intensiver Forschung lange unbekannt.

"Die große Herausforderung bei der Analyse der beiden Crystalline liegt in ihrer großen strukturellen Vielfalt", wird Johannes Buchner, Professor für Biotechnologie der Technischen Universität München, in der Mitteilung zitiert.

Molekularer Schalter entschlüsselt

In Zusammenarbeit mit Sevil Weinkauf, Professorin für Elektronenmikroskopie am Department Chemie, gelang es 2009, ein erstes Puzzleteil des Rätsels um das αB-Crystallin aufzudecken.

Sie konnten die Molekularstruktur der wichtigsten Form des vielfältigen Proteins entschlüsseln - ein Komplex zusammengesetzt aus 24 identischen Untereinheiten.

Dieser Komplex kommt unter normalen Bedingungen, das heißt wenn die Zelle keinem Stress ausgesetzt ist, am häufigsten vor.

Er stellt jedoch eine Ruheform dar und verhindert das Verklumpen der anderen Proteine nur wenig - es musste also noch einen molekularen Schalter geben, der das Schutzprotein in Gang setzt.

Hitze setzt Zellen unter Stress

Diesen Aktivierungsmechanismus konnten die Wissenschaftler um Buchner und Weinkauf nun entschlüsseln: Gerät die Zelle unter Stress, etwa durch Einwirkung von Hitze, werden Phosphatgruppen an eine bestimmten Region des Proteins angeheftet (PNAS 2013, online 16. September).

Die negativen Ladungen dieser Phosphate lösen dann die Verknüpfungen zwischen den Untereinheiten - der große Komplex zerfällt in kleinere, die nur noch aus sechs oder zwölf Untereinheiten bestehen.

Durch diesen Zerfall werden die Regionen am einen Ende der neuen kleinen Komplexe flexibler und ermöglichen es dem Molekül nun an verschiedene Partner anzudocken und diese vor dem Verklumpen zu bewahren.

Option auf Arzneien, die Trübungen wieder auflösen?

Die neu gewonnenen Erkenntnisse zum Wirkmechanismus des αB-Crystallins bilden die Grundlage zu neuen Therapiemöglichkeiten. Zur Behandlung des grauen Stars wäre beispielsweise ein Medikament denkbar, das - eingespritzt in die Augenlinse -den Aktivierungsmechanismus des αB-Crystallins in Gang setzt und so die getrübte Linse wieder transparent werden lässt.

Doch auch in anderen Gewebezellen spielt das αB-Crystallin eine Rolle. In Krebszellen etwa ist das Protein zu aktiv und hindert die Zellen am programmierten Zelltod - hier würden neue Medikamente eher auf eine Hemmung des Proteins abzielen. (eb)

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