Ärzte Zeitung, 13.05.2008

HINTERGRUND

ApoE4 erhöht nicht nur das Alzheimerrisiko

Von Thomas Müller und Gisela von Hoven

Kultivierte Nervenzellen aus dem Kortex von Ratten. Mit solchen Systemen lassen sich in vitro therapeutische Substanzen gegen Alzheimer testen.

Foto: Nick Evans/GSK

Menschen mit dem ApoE4-Allel haben ein stark erhöhtes Alzheimerrisiko. Nach neuen Studiendaten erhöht das Allel auch das Risiko für kognitive Störungen bei MS. Ein Trost: Entzündungshemmende Medikamente senken möglicherweise das Demenzrisiko bei Menschen mit ApoE4 - nicht aber bei Personen ohne dieses Allel.

Apolipoprotein Epsilon 4 (ApoE4) ist einer der wichtigsten genetischen Risikofaktoren für Alzheimer. So ist bei Menschen mit einem ApoE4-Allel die Wahrscheinlichkeit, die Erkrankung zu bekommen, etwa um den Faktor 1,7 bis 2,4 erhöht. Bei Menschen mit zwei Allelen beträgt die Wahrscheinlichkeit 90 Prozent, mit 80 Jahren M. Alzheimer zu haben. Der Mechanismus ist jedoch noch wenig verstanden. Forscher halten es allerdings für möglich, dass die Genvariante das Demenzrisiko auch bei anderen Gehirnerkrankungen erhöht. Mehrere Studien liefern dazu nun neue Daten.

  • ApoE4 und Multiple Sklerose: Dr. Jiong Shi und Kollegen aus Phoenix in den USA fanden bei knapp 200 Patienten Hinweise, dass ApoE4 das Risiko für kognitive Störungen bei MS erhöht. Sie analysierten zunächst den ApoE-Status der Patienten: 141 waren keine ApoE4-Träger, bei 56 Patienten ließ sich diese Genvariante nachweisen. Die Ärzte untersuchten dann die MS-Patienten mit der Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests (BRB-N). Dabei werden in vier Tests vor allem Erinnerungs- und Lernfähigkeit sowie Wortwiedergabe, Aufmerksamkeit und Konzentration geprüft. Das Ergebnis: Bei ApoE4-Trägern war die Durchfallquote in den vier Tests im Schnitt etwa doppelt so hoch wie bei Patienten ohne ApoE4. Eingeschränkt bei ApoE4-Trägern waren vor allem Lernfähigkeit und Gedächtnis. Die kognitiven Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne ApoE4 waren bei jungen MS-Kranken am stärksten ausgeprägt. Die Autoren vermuten, dass kognitive Störungen besonders in den frühen MS-Stadien auffallen, weil sich mit fortschreitender Erkrankung neurologische und kognitive Symptome stärker vermischen (Neurology 70, 2008, 185).
  • ApoE4 und Schlaganfall. Apoplexie-Patienten haben bekanntlich ein erhöhtes Demenzrisiko. Ob ApoE4 dieses Risiko zusätzlich erhöht, haben Dr. Yaping Jin und Kollegen aus Toronto anhand von Daten der Canadian Study of Health and Aging analysiert. In dieser Studie wurden etwa 2400 Personen über 65 Jahren im Schnitt 4,6 Jahre lang untersucht. Im Vergleich zu Patienten ohne Schlaganfall und ohne ApoE4 war die Demenzrate dabei wie folgt erhöht: bei Patienten mit Schlaganfall, aber ohne ApoE4 um 33 Prozent, bei ApoE4, aber ohne Apoplexie, um 100 Prozent, und bei Personen mit ApoE4 und Schlaganfall um 160 Prozent. Die Effekte sind damit in etwa additiv. Die Neurologen schließen daraus, dass ApoE4 und Schlaganfall das Demenzrisiko unabhängig voneinander erhöhen und ApoE4 nicht zusätzlich die Entwicklung einer Schlaganfall-bedingten Demenz fördert (Neurology 70, 2008, 9).
  • ApoE4 und NSAR. Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass Patienten, die nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) verwenden, seltener an Demenz erkranken. Inwieweit diese Schutzwirkung vom ApoE-Allel abhängt, haben Dr. Peter P. Zandi und seine Kollegen aus Baltimore in den USA überprüft. Sie analysierten den NSAR-Gebrauch von knapp 3330 Teilnehmern der Cardiovascular Health Cognition Study. An dieser Studie nahmen Menschen über 65 Jahren teil. Sie wurden bis zu zehn Jahre lang untersucht. Etwa ein Drittel der Patienten bekam in der Beobachtungszeit eine Therapie mit NSAR, etwa zwei Drittel bekamen ASS und knapp 40 Prozent Paracetamol. Das Ergebnis: Bei Patienten mit NSAR ergab sich eine signifikante Risikoreduktion für Morbus Alzheimer (minus 24 Prozent), nicht so für ASS und Paracetamol. Allerdings schienen nur die ApoE4-Träger davon zu profitieren: Bei ihnen war die Alzheimerrate um 37 Prozent reduziert, bei Teilnehmern mit anderen ApoE-Allelen war die Rate nicht signifikant erniedrigt. Die Inzidenz einer vaskulären Demenz war übrigens in keiner der Gruppen reduziert - im Gegenteil: Sie war bei Patienten mit ASS sogar um über 40 Prozent erhöht, berichtet Zandi in der Zeitschrift "Neurology" (70, 2008, 17).

Apolipoprotein Epsilon (ApoE)

Gen-Lokalisation: Chromosom 19

Funktion: ApoE-Protein wird für die Verstoffwechslung triglyzeridreicher Lipoproteine benötigt. Im Gehirn ist es am Neuritenwachstum beteiligt und für die Regeneration von Axonen und Myelin nötig.

Varianten: Bekannt sind drei Genvarianten bei Menschen: ApoE2, E3 und E4. E3 produziert einen normalen ApoE-Plasmaspiegel. E2 führt zu erhöhten ApoE-Werten und als Folge zu niedrigen LDL-, ApoB- und Lipoprotein-A-Werten. Die E4-Variante bewirkt das Gegenteil: Einen niedrigen ApoE-Spiegel sowie hohe LDL-, ApoB- und Lipoprotein-A-Werte. E4-Träger haben entsprechend ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.

Allelfrequenz der Bevölkerung: Die einzelnen Allele kommen mit folgender Häufigkeit in der Europäischen Bevölkerung vor:

ApoE3: 70 bis 80 Prozent,

ApoE4: 10 bis 15 Prozent,

ApoE2: 7 bis 10 Prozent.

Homozygot für ApoE4 sind etwa 2 bis 3 Prozent der Bevölkerung.

Allelfrequenz bei M. Alzheimer: Alzheimer-Patienten tragen überproportional oft ApoE4, selten jedoch ApoE2:

ApoE3: 60 bis 70 Prozent,

ApoE4: 30 bis 40 Prozent,

ApoE2: 2 bis 5 Prozent.

Pathomechanismus: Forscher vermuten, dass beim Abbau von ApoE4 vermehrt toxische Fragmente entstehen, die das Zytoskelett und den Energiestoffwechsel in den Mitochondrien stören. Auf diese Weise könnte ApoE4 den Tod von Neuronen begünstigen. (mut)

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