Forscher entwickeln Medikamente, die neurotoxisches ß-Amyloid abbauen / Marktreife der neuen Antidementiva wird in 5 bis 15 Jahren erwartet

Arzneimittel-Innovationen sind besonders bei neurodegenerativen Erkrankungen dringend nötig: Nach Schätzungen wird es in 40 Jahren weltweit etwa 100 Millionen Alzheimerkranke geben - fünfmal mehr als heute. In 5 bis 15 Jahren könnten erstmals Arzneien auf den Markt kommen, die in die Alzheimer-Pathologie eingreifen.

Bisherige Antidementiva wirken vor allem symptomatisch: Cholinesterase-Hemmer verringern das cholinerge Defizit, das infolge von M. Alzheimer im Gehirn auftritt, der NMDA-Rezeptor-Antagonist Memantine lindert exzitotoxische Effekte durch Glutamat.

Die nächste Generation von Antidementiva soll jedoch gezielt in die Alzheimer-Pathogenese eingreifen. Dreh- und Angelpunkt dabei ist das ß-Amyloid-Peptid, das sich in den Gehirnen Alzheimerkranker ablagert. Könnte man diese Ablagerung stoppen, dann würde man nach der derzeit gültigen Theorie auch den Erkrankungsprozess aufhalten. In klinischen Studien werden derzeit verschiedene Möglichkeiten getestet:

  • Sekretase-Hemmer und -Modulatoren sollen für eine möglichst physiologische Spaltung des Amyloidvorläuferproteins (APP) sorgen und so die Bildung von ß-Amyloid verhindern. Möglich ist das etwa durch Substanzen, die die Aktivität der a-Sekretase verstärken. Das Enzym schneidet APP in zwei lösliche, harmlose Fragmente. Zur Aktivierung der a-Sekretase eignen sich etwa Muskarin-Agonisten. In Tierversuchen ließ sich damit die Amyloid-Last deutlich verringern. Inzwischen wird der Muskarin-Agonist AF267B in einer klinischen Phase-I-Studie geprüft.

Die Bildung von ß-Amyloid lässt sich auch über die Enzyme ß- und ?-Sekretase steuern. Die beiden Enzyme schneiden ß-Amyloid aus dem APP. Wird eines der beiden Enzyme blockiert, kann sich das problematische Peptid nicht bilden. Doch man muss die Enzyme nicht unbedingt blockieren, man kann sie auch modulieren: Dann schneiden sie an einer anderen Stelle und es bildet sich ebenfalls kein ß-Amyloid.

Sowohl Sekretase-Hemmer als auch -Modulatoren werden bereits in klinischen Studien geprüft. Als Modulatoren eignen sich etwa NSAR-Derivate. Eine Phase-II-Studie mit R-Flurbiprofen (Tarenflurbil) lieferte Hinweise auf einen Nutzen bei frühem M. Alzheimer. Statine und Glitazone beeinflussen ebenfalls die Amyloidbildung. Sie erhöhen die Aktivität am PPAR-?-Rezeptor. Ist dieser aktiv, lähmt das die ?-Sekretase. Forscher setzen etwa auf das gut hirngängige Simvastatin. In kleineren Studien ließ sich damit die Erkrankung etwa ein Jahr lang stabilisieren.

  • Antikörper können helfen, das schädliche ß-Amyloid abzubauen oder in Lösung zu halten. In Studien mit polyvalenten intravenösen Immunglobublinen zeigten sich positive Effekte bei Alzheimerkranken. Auch Daten einer Phase-II-Studie mit dem monoklonalen Antikörper Bapineuzumab deuten auf einen klinischen Effekt bei Alzheimer.
  • Eine Impfung mit einem Amyloid-Fragment soll körpereigene Antikörper gegen ß-Amyloid erzeugen. Die erste große Studie dazu war abgebrochen worden, weil einige der Teilnehmer an einer Meningoenzephalitis erkrankten. Bei einem Teil kam es jedoch über drei Jahre hinweg zu einer kognitiven Stabilisierung. Derzeit läuft eine neue Studie mit einem Amyloidfragment. Sie wurde jedoch vor kurzem wegen möglicher Komplikationen unterbrochen. (mut)

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