Ärzte Zeitung online, 05.08.2008

Dämpfer für Amyloid-Hypothese

Eine Impfstudie bei Alzheimer-Patienten bringt die Amyloid-Hypothese ins Wanken: Obwohl bei einigen Patienten durch die Therapie das Amyloid fast komplett aus dem Gehirn entfernt wurde, schritt die Krankheit ungebremst voran.

Beta-Amyloid (rot), das im Gehirn von einem - grün markierten - Astrozyten abgebaut wird.

Foto: Jens Husemann, Columbia-University, New York

Von Thomas Müller

Inzwischen weiß man, woraus die Amyloid-Plaques in den Gehirnen von Alzheimer-Kranken bestehen. Man weiß sogar genau, wie sich die β-Amyloid-Proteine bilden, wie sie molekular aufgebaut sind, welche Gene ihre Produktion steuern. Doch man weiß immer noch nicht richtig, weshalb sie gerade bei Alzheimer- Kranken so zahlreich entstehen und im Gehirn verklumpen.

Und diese Wissenslücke könnte der Grund dafür sein, weshalb einige Unternehmen mit der Entwicklung von Medikamenten gegen β-Amyloid vielleicht gerade Milliarden Euro in den Sand setzen. Denn neue klinische Studien lassen Zweifel an der Hypothese aufkommen, dass die Amyloidklumpen tatsächlich die Ursache für den geistigen Abbau bei Alzheimer sind. So ließen sich die Plaques durch eine Impfung bei zwei Patienten komplett entfernen.

Genützt hat es ihnen jedoch nichts: Die Krankheit schritt unaufhaltsam voran, bis die Patienten daran starben. Die Wahrheit über Amyloid ist offenbar komplizierter als angenommen.

Das Grundproblem mit den Plaques ist noch ungelöst: Bislang ist nicht ganz sicher, ob sie den Tod von unzähligen Hirnzellen bei Alzheimer auslösen oder sich nur als Folge der zellulären Katastrophe bilden, vielleicht sogar als ein verzweifelter Versuch, die Zellen zu retten. Für Amyloid als Auslöser einer Demenz spricht zwar einiges, etwa, dass bei erblich bedingten Alzheimer-Formen oft Gene für die Amyloid-Synthese oder -Verarbeitung verändert sind, oder dass man in transgenen Tiermodellen durch übermäßige Amyloid-Produktion ebenfalls eine Demenz auslösen kann. Ob diese Prozesse jedoch dem Verlauf bei der Alzheimer-Krankheit entsprechen, ist weiterhin fraglich.

Einen Dämpfer erhielten die Vertreter der Amyloid-Hypothese jetzt durch eine Publikation britischer Forscher (The Lancet 372, 2008, 216). Sie hatten in einer Post-mortem- Analyse die Gehirne von acht Patienten untersucht, die mit dem Impfstoff AN1792 gegen β-Amyloid immunisiert worden waren und etwa fünf Jahre später an Alzheimer starben.

Zur Erinnerung: Eine große Studie mit dem Impfstoff war 2002 gestoppt worden, nachdem einige der Patienten eine aseptische Meningoenzephalitis entwickelt hatten. Insgesamt hatte die Immunisierung nach einem Jahr keinen signifikanten Einfluss auf die Kognition, wenngleich sich bei einigen Patienten mit sehr hohen Antikörpertitern die geistigen Fähigkeiten etwas stabilisiert hatten.

Die Forscher um Professor Clive Holmes aus Southampton haben in ihrer Analyse jetzt festgestellt, dass der mangelnde Erfolg nicht auf ein Scheitern der Immunisierung zurückzuführen ist - diese hat offenbar sehr gut funktioniert und ihr Ziel erreicht: Der β-Amyloidgehalt in den Gehirnen der Geimpften war deutlich niedriger als bei ungeimpften Alzheimerkranken (2,1 versus 5,1 Prozent), und er war am niedrigsten bei den beiden Patienten mit den höchsten Antikörpertitern gegen β-Amyloid: Bei ihnen lag der Amyloidgehalt nur noch bei 0,35 und 0,12 Prozent. Die angeblich toxischen Proteine waren also praktisch fast völlig aus dem Gehirn verschwunden.

Auf den klinischen Verlauf hatte das zumindest bei diesen beiden Patienten keinen Einfluss: Sie hatten genau so schnell eine schwere Demenz entwickelt wie ungeimpfte Alzheimerkranke und waren auch genau so schnell an Alzheimer gestorben. Bei Patienten mit hohen Antikörpertitern schien der Verfall sogar noch etwas schneller zu gehen.

Allein durch einen Abbau des Amyloids lässt sich Krankheitsprozess offenbar nicht aufhalten, folgern Holmes und seine Mitarbeiter aus den Daten. Möglicherweise kommt die Immunisierung zu spät - einmal durch Amyloid in Gang gesetzt, läuft der Prozess vielleicht auch ohne das Protein weiter - dann müsste man früher impfen, spekuliert Holmes. Vielleicht ist aber auch nicht das verklumpte β-Amyloid das Problem, sondern das lösliche.

Die Verklumpung wäre dann vielleicht sogar eine Schutzreaktion und die Impfung gegen Amyloidklumpen mitunter schädlich. Allerdings müssten für stichhaltige Aussage noch weitere Gehirne analysiert werden. Daran dürfte es künftig nicht mangeln: Studien mit neuen Amyloid-Impfstoffen sind geplant oder laufen bereits.

Schlechte Nachrichten gibt es auch zu einem anderen Ansatz gegen β-Amyloid: Mit Sekretase-Hemmern versucht man die Bildung des Proteins zu verhindern. Mit diesem Ansatz würde auch die Menge an löslichem β-Amyloid reduziert. Der γ-Sekretase-Hemmer Tarenflurbil konnte in einer Phase-II-Studie zumindest bei Patienten mit frühem Alzheimer die Progression etwas verzögern. Eine Phase-III-Studie dazu wurde jetzt jedoch abgebrochen worden - aufgrund mangelnder Wirksamkeit.

Tot ist die Amyloid-Hypothese damit aber noch lange nicht. Ein Therapie-Ansatz, der sich ebenfalls auch gegen lösliches β-Amyloid richtet, lässt aufhorchen. Wie bereits berichtet, wurde in der Zeitschrift Lancet Neurology online eine Phase-II-Studie mit einem Derivat des topischen Antibiotikums Clioquinol publiziert. Die Substanz mit der Bezeichnung PBT2 verhindert Interaktionen zwischen β-Amyloid und Metallionen wie Kupfer und Zink - sie sind offenbar für die Verklumpung von Amyloid nötig.

In Tierversuchen ließ sich damit auch die Konzentration von löslichem β-Amyloid drastisch senken. In der klinischen Studie mit der Substanz bei 78 Patienten wurde eine deutliche Reduktion von löslichem β-Amyloid im Liquor beobachtet.

Zwar waren nach zwölf Wochen Therapie die kognitiven Fähigkeiten insgesamt nicht besser als mit Placebo, jedoch war die Exekutivfunktion bei Patienten mit PBT2 deutlich besser als mit Placebo: Die Patienten konnten bei Aufzählungen mehr Wörter flüssig wiedergeben als zu Beginn, mit Placebo waren es weniger. Auch konnten sie nach 12 Wochen manche Aufgaben wieder schneller erledigen, mit Placebo brauchten die Patienten dagegen mehr Zeit als zu Beginn. Doch auch hier müssen erst größere und längere Studien die Wirksamkeit bestätigen.

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