Ärzte Zeitung online, 12.03.2010

Atomare Struktur des Alzheimer-Proteins APP aufgeklärt

JENA (eb). Wissenschaftler aus Jena haben die dreidimensionale Teilstruktur des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) aufgeklärt. Die Spaltprodukte dieses Proteins können Alzheimer auslösen.

Alzheimer wird ausgelöst durch unlösliche Eiweißbestandteile, die sich in der Umgebung von Nervenzellen ablagern und dort Plaques bilden. Mittlerweile ist bekannt, dass diese neurotoxischen Eiweißablagerungen aus Spaltprodukten eines bestimmten Makromoleküls bestehen, das auf der Membran von Nervenzellen zu finden ist. Dieses Membranmolekül wird APP genannt.

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Graphische Darstellung der Zusammenlagerung von 2 APP Alzheimer-Proteinen. Durch Bindung von Heparinketten (rot) an die aus der Zelle ragenden E1-Abschnitte lagern sich zwei APP-Moleküle zusammen. © Than / FLI

Dr. Manuel Than vom Leibniz-Institut für Altersforschung analysiert mit seinem Team die atomare Struktur des Amyloid-Vorläufer-Proteins, um biologische Grundfunktionen ergründen zu können.

Den Forschern ist es gelungen, einen wesentlichen Teil dieses Proteins - die so genannte E1-Domäne - zu kristallisieren und dessen atomare Struktur aufzuklären. Es zeigte sich, dass die E1-Domäne eine starre Faltungseinheit bildet. "Anders als bisher angenommen, stellen die bisher bekannten Funktionsabschnitte, eine Kupferbindungsstelle und ein Wachstumsfaktor-ähnlicher Abschnitt, eine funktionale Einheit dar", sagt Than.

Die Wissenschaftler vermuteten, dass APP eine Rolle bei der Interaktion zwischen Zellen spielt, aber auch bei der Kommunikation der Zelle mit ihrer Umgebung, der extrazellulären Matrix. Auch als Wachstumsfaktor sowie bei der Übertragung von Signalen in der Zelle scheint APP in Erscheinung zu treten. Womöglich ist das Molekül an der Kappung von Axonen, beteiligt und vermag damit neuronale Verknüpfungen aufzulösen.

Die Jenaer Proteinkristallographen haben herausgefunden, dass sich die E1-Domäne und in Konsequenz das gesamte Protein zu einem Doppelmolekül zusammenlagert, wenn der pharmakologische Wirkstoff Heparin zugegeben wird (PNAS 2010, online vorab). Solche Doppelmoleküle, auch Dimere genannt, findet man häufig bei Rezeptoren, die bei der Signalübertragung mitwirken. Außerdem werden sie als verbindende Elemente bei der Zusammenlagerung von unterschiedlichen Zellen beobachtet.

Heparin-ähnliche Substanzen kommen im Körper als Heparansulfate häufig vor. Als Bestandteil der extrazellulären Matrix sind sie also vor allem außerhalb der Zellen anzutreffen. Die Jenaer Forscher sehen in der Heparin-abhängigen Dimerisierung einen strukturellen Hinweis auf die Rolle von APP bei der Signalübertragung beziehungsweise Zelladhäsion.

Zum Abstract der Originalpublikation: "Structure and biochemical analysis of the heparin-induced E1 dimer of the amyloid precursor pro-tein"

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