Ärzte Zeitung, 03.08.2015

Alzheimer

Der Durchbruch lässt auf sich warten

Spezielle Antikörper können den Verlauf von Alzheimer etwas bremsen. Von einem Durchbruch ist die Forschung aber immer noch weit entfernt.

Von Thomas Müller

Der Durchbruch lässt auf sich warten

Die Forschung auf dem Gebiet Alzheimer läuft auf Hochtouren, noch bleibt ein Durchbruch aber aus.

© Gabriele Rohde/fotolia.com

WASHINGTON. Der Hype um einen angeblichen Durchbruch in der Alzheimertherapie dürfte so manchen Experten überrascht haben: Tatsächlich wurde auf der Alzheimer's Association International Conference (AAIC) in Washington nichts allzu Spektakuläres vorgestellt, dennoch bejubelten einige Publikumsmedien die Resultate einer Verlängerungsstudie zum Antikörper Solanezumab als großen Erfolg, wenn nicht sogar als Durchbruch.

Die Sektflaschen können die Alzheimerforscher aber getrost geschlossen lassen, denn von einem Meilenstein bei der Entwicklung kausal wirkender Alzheimermedikamente ist man noch meilenweit entfernt.

Die Daten der EXPEDITION-Studien mit Solanezumab sind aber insofern bemerkenswert, als damit wohl erstmals ein krankheitsmodifizierender Effekt bei einer Anti-Amyloid-Therapie gezeigt werden konnte.

Patienten mit leichter Alzheimerdemenz, die den Antikörper ab Studienbeginn bekamen, schnitten nach dreieinhalb Jahren bei der kognitiven Funktion deutlich besser ab als solche, die zunächst 18 Monate lang Placebo und dann erst Solanezumab erhielten, berichten Forscher um Dr. Hong Liu-Seifert vom Unternehmen Lilly.

Bei einer rein symptomatischen Wirkung hätte sich in der Gruppe mit verzögertem Beginn alsbald ein vergleichbarer therapeutischer Effekt zeigen müssen wie in der Gruppe mit frühem Therapiestart - die kognitive Leistung hätte sich dann nicht messbar unterscheiden dürfen.

Das tat sie aber: Der nach 18 Monaten etablierte Unterschied zwischen den beiden Gruppen blieb im weiteren Verlauf bestehen. Dies lässt sich als krankheitsmodifizierender Effekt interpretieren - die Anti-Amyloid-Behandlung scheint im Prinzip zu klappen.

Nicht besser als die alten Antidementiva

Ein Grund zum Feiern liefern die Daten aber aus zwei Gründen nicht: Zum einen waren die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zwar statistisch signifikant, aber nicht klinisch relevant.

Die Differenz beim Mini-Mental-Status-Test (MMST) betrug weniger als einen Punkt, beim ADAS-Cog-Test gerade einmal zwei Punkte. Klinisch relevant ist nach Auffassung vieler Experten erst eine Differenz von mindestens drei Punkten.

Zum anderen haben auch die altbekannten Cholinesterasehemmer und Memantine in Studien einen ähnlichen Effekt demonstriert: Damit schnitten Patienten mit frühem Therapiestart langfristig ebenfalls besser ab als solche mit spätem Beginn, und hier gehen Experten vorwiegend von einer symptomatischen Wirkung aus.

Was bleibt, ist also letztlich nichts anderes als die Hoffnung, dass die Effekte der Antikörpertherapie bei noch früherem Therapiebeginn noch größer sind - eine Hoffnung, die allerdings schon bei den älteren Antidementiva begraben werden musste.

Nichtsdestotrotz - der Wirkmechanismus der Antikörper und neue Erkenntnisse zur Amyloidpathologie legen nahe, dass die Substanzen, falls überhaupt, eher vor Beginn der klinischen Demenzsymptome wirken.

Vielleicht ist es daher kein Zufall, dass in den ursprünglichen EXPEDITION-Studien nur bei Patienten mit leichter Demenz ein - wenn auch geringer - Nutzen beobachtet worden war.

Insgesamt haben die beiden vor drei Jahren veröffentlichten Phase-III-Studien mit Solanezumab jedoch ein signifikantes Ergebnis beim primären Endpunkt verfehlt.

Lediglich ein geringer Nutzen bei Patienten mit leichter Demenz (MMST 20-26), die immerhin rund zwei Drittel der Studienteilnehmer ausmachten, gab dann den Ausschlag, die Untersuchungen bei diesen Patienten verblindet fortzuführen, wobei alle Patienten nach 18 Monaten den Antikörper bekamen.

Wesentlich relevanter als die nun in Washington vorgestellten Daten der EXPEDITION-Extensionsstudie dürften die Resultate von EXPEDITION 3 sein. Daran nehmen gerade rund 2100 Patienten mit ausschließlich leichter Alzheimerdemenz teil. Ergebnisse werden aber erst für 2018 erwartet.

Falscher Zeitpunkt, falsche Dosis?

Am falschen Zeitpunkt hat es in der Phase-III-Studie "Scarlet Road" mit dem Anti-Amyloid-Wirkstoff Gantenerumab vermutlich nicht gelegen. Teilnehmer waren hier Patienten mit prodromaler Alzheimerdemenz.

Einbezogen wurden ältere Personen mit bestätigtem geistigem Abbau in den vergangenen zwölf Monaten und einem MMST-Wert über 24 Punkte. Dennoch verfehlte auch diese Studie den primären Endpunkt. Roche brach "Scarlet Road" vor einem halben Jahr vorzeitig ab, als kein Nutzen mehr zu erwarten war.

Auf dem Alzheimerkongress in Washington haben Forscher nun die Vermutung geäußert, dass der Antikörper möglicherweise zu niedrig dosiert war.

So hatte sich bei den Patienten mit dem stärksten kognitiven Abbau vor Therapiebeginn und den höchsten Dosierungen noch am ehesten ein positiver Effekt ergeben, und in PET-Untersuchungen verschwand bei denjenigen Patienten mit den höchsten Dosierungen das meiste Amyloid.

"Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Antikörper an seiner Zielstruktur angreift, aber die Dosis war wohl zu niedrig, um klinische Effekte zu erzielen", wird der Studienautor Dr. Philip Scheltens von der Universität in Amsterdam vom Nachrichtendienst "MedpageToday" zitiert. Ob der Hersteller Roche noch eine weitere Studie mit Gantenerumab riskiert, ist noch unklar.

Neue Daten passen nicht ins Bild

Etwas konkreter scheint die Hoffnung beim Antikörper Aducanumab von Biogen zu sein. Wie Gantenerumab attackiert er unlösliche Amyloidfibrillen, wohingegen Solanezumab lösliches Amyloid bindet.

In einer Phase-Ib-Studie mit 166 Personen mit maximal leichter Demenz ließ sich dosisabhängig der kognitive Abbau bremsen und die Amyloidlast reduzieren. Allerdings fehlten bei den ersten Vorstellungen der Ergebnisse noch die Daten zur zweithöchsten Dosierung mit 6 mg.

Diese wurden nun in Washington nachgeliefert und passen nicht mehr ganz so gut ins Bild. Mit Placebo hatte der MMST-Wert nach einem Jahr um 2,8 Punkte abgenommen, mit der 1-mg-Dosierung ebenfalls.

Nur noch 0,7 Punkte ging der Wert in der 3-mg-Gruppe zurück und 0,56 Punkte bei den Patienten mit 10 mg. Bei den letzten beiden Dosierungen waren die Unterschiede im Vergleich zu Placebo signifikant.

Mit der 6-mg-Dosis schritt der geistige Abbau aber wieder um knapp 2 Punkte voran - hiermit hatte die Therapie offenbar keinen Effekt auf die kognitive Leistung. Das ergibt jedoch wenig Sinn.

So darf man auch hier gespannt auf die Ergebnisse der nun laufenden Phase-III-Studien ENGAGE und EMERGE warten.

Erst in einigen Jahren wird man also definitiv wissen, ob und wie viel die Anti-Amyloid-Therapie gegen Alzheimer tatsächlich nützt.

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