Ärzte Zeitung, 23.09.2016

Alzheimer

Vielversprechende Fortschritte in der Diagnostik

Morbus Alzheimer lässt sich immer zuverlässiger diagnostizieren und von anderen neurodegenerativen Krankheiten abgrenzen. Seit Kurzem gewährt die Tau-PET präzisere Einblicke in den Krankheitsverlauf – und verbessert damit die Diagnostik.

Von Thomas Müller

Vielversprechende Fortschritte in der Diagnostik

© wildpixel / Getty Images / iStock

ST. LOUIS. Es ist noch nicht lange her, da war Morbus Alzheimer eine reine Ausschlussdiagnose: Wenn nichts befriedigend die kognitiven Defizite erklären konnte, musste es eben Alzheimer sein. Inzwischen ermöglichen Biomarker bereits in relativ frühen Stadien eine recht zuverlässige Diagnose.

Einige der Biomarker sind für den klinischen Alltag zwar ungeeignet – wohl kaum jemand wird auf eine PET zur Diagnose setzen –, dafür hat die Liquoranalyse Einzug in die Praxis gehalten, und auch die MRT-Volumetrie kommt bereits zum Zug. Die PET ist jedoch für die Forschung wichtig ,– mit ihr will man präklinische Alzheimerstadien erfassen. Nur in solchen Stadien ließe sich nach dem derzeitigen Wissen eine Alzheimererkrankung bremsen oder stoppen.

Für klinische Studien wäre es also wichtig, Personen mit hohem Erkrankungsrisiko rechtzeitig aufzuspüren. Und sollte es einmal Medikamente geben, die Alzheimer stoppen, können sie natürlich nur bei Personen wirken, die auch eine Alzheimerpathologie aufweisen. Das ist jedoch nicht immer der Fall: Autopsiestudien fanden bei mehr als einem Drittel der Verstorbenen mit klinischer Alzheimerdiagnose weder übermäßig viel Beta-Amyloid-Plaques noch Taufibrillen (wir berichteten). Sollte es eines Tages krankheitsmodifizierende Therapien geben, muss also klar sein, wer davon überhaupt profitieren kann. Dafür ist eine präzise Diagnose nötig.

Beta-Amyloid allein genügt nicht

Wesentliches Merkmal einer beginnenden Alzheimerdemenz sind übermäßige Amyloidablagerungen im Gehirn. Diese lassen sich per Amyloid-PET oft schon zehn Jahre oder noch länger vor Beginn der kognitiven Symptome nachweisen.

Etwa fünf bis zehn Jahre vor der klinischen Diagnose fallen auch veränderte Amyloidwerte im Liquor auf: Dort kommt es aufgrund der Ablagerung im Gehirn zu einer drastischen Reduktion des Beta-Amyloid-Fragments A-beta42.

Das Problem dabei: Viel Amyloid im Hirn reicht nicht aus, um eine Alzheimererkrankung sicher vorherzusagen. Manche Menschen können enorme Mengen an Beta-Amyloid im Gehirn ablagern, ohne eine Demenz zu entwickeln. In einem gewissen Rahmen scheint das auch für Tau-Fibrillen zu gelten.

Kritisch wird es offenbar vor allem dann, wenn zu den Amyloidklumpen auch Tau-Aggregate kommen. Erst dann scheint die eigentliche Neurodegeneration zu beginnen. Darauf deuten nun auch Tau-PET-Analysen, wie sie erst seit Kurzem möglich sind.

In einer aktuellen Studie haben Forscher um Dr. Liang Wang von der Universität in St. Louis 59 ältere Teilnehmer per Tau-PET untersucht (JAMA Neurol 2016; 73(9): 1070-1077). Zudem hatten sie den Beta-Amyloidstatus per Liquoranalyse erfasst und die Patienten in solche mit und ohne Demenz eingeteilt.

 Sieben Patienten waren bereits an einer Demenz erkrankt. In kritischen Hirnregionen, die bei Alzheimer früh eine Atrophie aufweisen, fanden sie in der Regel immer dann ein Signal für phosphoryliertes Tau (pTau), wenn auch die Liquoranalyse auf eine Amyloidpathologie (A+) deutete, egal ob die Teilnehmer bereits eine Demenz hatten oder nicht, wobei Demenzkranke etwas höhere pTau-Werte aufwiesen als kognitiv Gesunde. Das spiegelte sich auch im Liquor wider: Bei A+-Teilnehmern waren die Liquor-pTau-Werte ebenfalls erhöht, bei Demenzkranken etwas stärker als bei kognitiv Gesunden.

Das Tau-PET-Signal zeigte bei den kognitiv normalen A+-Teilnehmern eine starke Varianz: Einige hatten kaum Tau-Fibrillen im Gehirn, andere sehr wohl. Vieles spricht dafür, dass diejenigen mit viel Tau an der Grenze zur Demenz stehen.

Ein Sonderfall ist offenbar der Hippocampus. In dieser für das Gedächtnis relevanten Region zeigte sich nur bei kognitiv auffälligen A+-Personen ein übermäßig starkes pTau-Signal im PET. Hier korrelieren Tau-Werte und klinische Symptome also besonders deutlich.

Allerdings lagerten auch kognitiv normale ältere Personen eine gewisse Menge Taufibrillen in ihren Hippocampuszellen ab. Daraus ergibt sich eine interessante Hypothese: Offenbar genügen Tau-Fibrillen nicht, um die Neurodegeneration zu starten. Erst in Kombination mit Beta-Amyloid lässt sich eine Hippocampus-Atrophie nachweisen, wie sie für Alzheimer typisch ist. "Die Resultate legen nahe, dass Beta-Amyloid altersbedingte Tau-Ablagerungen in etwas Toxisches verwandelt, das schließlich die Neuronen und Synapsen schädigt", schreiben die Forscher um Wang.

Neue Biomarker-Klassifikation

Trifft diese Hypothese zu, sollten Anti-Amyloid-Wirkstoffe noch wirksam sein, solange die Tau-Pathologie nicht in Gang gekommen ist. Eine leichte pTau-Erhöhung im Liquor bei kognitiv gesunden amyloidpositiven Personen könnte also der geeignete Zeitpunkt für eine krankheitsmodifizierende Alzheimertherapie sein. Solche Patienten wären wohl für klinische Studien besonders interessant.

Ein Blick aufs Tauprotein lohnt sich jedoch nicht nur, um den Beginn der Alzheimerpathologie genau zu bestimmen, sondern auch, um Morbus Alzheimer früh von anderen Demenzformen abzugrenzen und überlappende neurodegenerative Prozesse zu erkennen.

So scheinen erhöhte pTau-Werte im Liquor relativ spezifisch für Morbus Alzheimer zu sein, dagegen ist Gesamt-Tau (tTau) wohl ein unspezifischer Marker für neuronale Schäden. Dieser Wert steigt temporär auch bei Schädel-Hirn-Traumata und bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Patienten mit Tauopathien wie frontotemporale Demenz, progressive Blickparese oder kortikobasale Degeneration zeigen jedoch weder für pTau noch tTau Auffälligkeiten im Liquor, schreibt ein internationales Neurologenkonsortium um Dr. Clifford Jack von der Mayo Clinic in Rochester (Neurology 2016; 87(5): 539-547).

Die 13 Neurologen setzen sich in einem Positionspapier für eine einfache Klassifikation der Alzheimer-Biomarker in drei Gruppen ein. Sie differenzieren zwischen Markern für Amyloid (A), Tau (T) und Neurodegeneration (N). Amyloidmarker wären Liquor-Amyloid oder Amyloid-PET, zu den Tau-Markern zählen sie Liquor-pTau und Tau-PET, zu den Neurodegenerationsmarkern tTau, FDG-PET und strukturelle MRT. Werden noch zu vereinbarende Grenzwerte überschritten, lässt sich damit ein positiver Befund (+) dokumentieren.

Die Kombination A+T+N- könnte also genau diejenigen Patienten kennzeichnen, bei denen sich gerade eine Alzheimerdemenz zu entwickeln beginnt. Die Klassifikation selbst ist aber neutral und sagt per se nichts über den klinischen Zustand der Patienten oder deren Alzheimerrisiko aus. Sie könnte je nach Erkenntnisfortschritt dazu verwendet werden, präklinische Alzheimerstadien zu charakterisieren. Ob A+T+N- tatsächlich das früheste gesicherte Alzheimerstadium darstellt, wie die Resultate der Forscher um Wang nahelegen, müsste folglich erst noch in weiteren Studien gezeigt werden.

Schreiben Sie einen Kommentar

Überschrift

Text

KBV-Chef Gassen bleibt, Feldmann geht

Vorauseilender Gehorsam? Nein danke! Die Vertreterversammlung der Kassenärztlichen Bundesvereinigung beschließt eine neue Satzung und zielt damit auf Minister Gröhes KBV-Gesetz. mehr »

Warum strampeln wirklich das Herz schützt

Eine Studie ergibt: Wer regelmäßig mit dem Fahrrad statt mit dem Auto oder Bus zur Arbeit fährt, senkt sein kardiovaskuläres Risiko. Doch die Forscher fanden auch Ungereimheiten. mehr »

Schaden Eltern damit ihren Kindern?

Was geht in den Köpfen von Kindern vor, wenn sie erfahren, dass der Weihnachtsmann nicht existiert? Forscher sind sich uneinig: Ist der Mythos gut oder schlecht für die kindliche Entwicklung? mehr »