Mehrere neue Wirkprinzipien bei Diabetes werden geprüft

Thomas Haak

In den vergangenen 15 Jahren haben sich die Strategien in der Diabetes-Therapie in mancherlei Hinsicht deutlich verbessert. So verfügen wir heute über verbesserte Behandlungskonzepte, neue Schulungs- und Disease-Management-Programme und auch einige neue Pharmaka. Hierzu gehören Insulinanaloga, Insulinsensitizer (Glitazone) und die Glinide.

In der klinischen Entwicklung befinden sich zur Zeit mehrere Substanzen mit neuen Applikationsformen oder neuen Wirkprinzipien, hierzu gehören unter anderem inhalierbares Insulin, GLP-1-Analoga, DPP-IV-Hemmer oder Amylin-Analoga.

Inhalierbares Insulin

In Kürze wird Insulin auch als inhalierbare Substanz erhältlich sein. Im Januar dieses Jahres hat Pfizer für das zusammen mit Sanofi Aventis entwickelte, gentechnisch hergestellte inhalierbare Insulin (Exubera®) von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA und von der US-amerikanischen FDA die Zulassung zur Therapie bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes erhalten. Außerdem arbeiten mehrere andere pharmazeutische Unternehmen an dieser Applikationsform.

An dem Prinzip, Insulin zu inhalieren, ist schon seit vielen Jahren geforscht worden. Jedoch war die klinische Nutzung lange dadurch eingeschränkt, daß kein geeigneter Inhalator zur Verfügung stand. Denn inhalierbares Insulin wird als Pulver verkapselt in der gewünschten Dosis geliefert und muß dann in einem Inhalationsgerät zu Insulinnebel aufbereitet werden.

Dabei darf die Partikelgröße 1 µm nicht unterschreiten und 4 µm nicht überschreiten. Damit wird verhindert, daß Insulin entweder wie ein Gas ein- und dann wieder ausgeatmet wird oder aufgrund der Partikelgröße bereits in den oberen Luftwegen hängenbleibt.

Inhalierbares Insulin muß in einer weitaus höheren Dosis appliziert werden als injizierbares Insulin. Benötigt wird hier etwa die sechs- bis zehnfache Insulinmenge. Dies ist die Erklärung, warum es in einer Milligramm-gestaffelten Dosierung eingeführt wird und nicht in internationalen Einheiten dosiert wird.

Insulin wird vor dem Essen inhaliert. Die Pharmakokinetik ähnelt der von subkutan injiziertem Insulin. In einigen Studien konnte nachgewiesen werden, daß die Pharmakokinetik eher der von schnellen Insulinanaloga als der von Humaninsulin entspricht.

Studien mit Typ-1- und Typ-2-Diabetikern haben ergeben, daß Blutzuckerwerte und HbA_1c mit dem inhalativen Insulin ähnlich gut gesenkt werden wie mit der subkutanen Therapie.

Bedenken in bezug auf langfristige Veränderungen am Lungenparenchym durch inhalierbares Insulin konnten in mehreren Studien ausgeräumt werden. Auch nach längerer Anwendung haben sich keine Veränderungen der Lungenstruktur ergeben. Eine Kontraindikation für inhalierbares Insulin ist das Rauchen.

Aufgrund der chronischen Reizung des Lungengewebes durch das Nikotin ist mit einer veränderten, in diesem Falle schnelleren und vermehrten Resorption zu rechnen als bei der Insulin-Inhalation durch Nichtraucher. Hierdurch steigt auch das Risiko für Hypoglykämien.

GLP-1-Analoga

Ein völlig neues therapeutisches Konzept bei Typ-2-Diabetes stellt das Darmhormon Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) dar. Diese endogene Substanz, die in großen Mengen in Dünn- und Dickdarm des Menschen produziert und in den Blutkreislauf abgegeben wird, ist für die Therapie bei Typ-2-Diabetes ein nahezu ideales Pharmakon.

Denn nur nach Aufnahme von Kohlenhydraten wird GLP-1 im Darm sezerniert. Dies führt zur Verbesserung der Insulinsekretion, zur Hemmung der Glukagonfreisetzung, zur Verzögerung der Magenentleerung sowie zu einer Appetithemmung im Zentralnervensystem.

Damit erfüllt GLP-1 eine wichtige physiologische Funktion an verschiedenen Wirkorten, die bei Typ-2-Diabetes gestört ist. Allerdings hat das endogene GLP-1 nur eine sehr kurze Halbwertszeit, so daß es für die Therapie als Dauerinfusion verabreicht werden müßte.

Inzwischen wurden GLP-1-Analoga entwickelt, die aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit klinisch nutzbar sind. Diese müssen zweimal täglich subkutan injiziert werden. Ein Vorteil im Vergleich zu Insulin ist, daß GLP-1-Analoga in Monotherapie keine Hypoglykämien verursachen.

An der Entwicklung von GLP-1Analoga arbeiten mehrere pharmazeutische Unternehmen. Lilly hat im vergangenen Jahr das GLP-1-Analogon Exenatide bereits auf dem US-amerikanischen Markt unter dem Namen Byetta™ eingeführt. Es ist davon auszugehen, daß GLP-1-Analoga eingesetzt werden, wenn eine orale antidiabetische Kombinationstherapie nicht ausreichend wirksam ist und dann eine Insulintherapie notwendig wäre.

Bei der Therapie mit GLP-1-Analoga bleibt die orale Medikation unverändert, und die Analoga werden zusätzlich injiziert. Studien belegen, daß mit Exenatide im Vergleich zu Insulin nicht nur eine einfachere Therapie möglich ist, sondern daß auch mit einer Gewichtsabnahme zu rechnen ist, was besonders übergewichtigen Diabetikern zugute kommt.

DPP-IV-Hemmer

Ein anderer Weg, um sich endogenes GLP-1 nutzbar zu machen, ist, dessen Abbau zu hemmen. GLP-1 wird durch das Enzym Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) abgebaut. Wird DPP-IV gehemmt, bleibt GLP-1 länger aktiv.

Bereits seit Anfang der 90er Jahre werden solche DPP-IV-Hemmer entwickelt. Relativ weit ist zum Beispiel das von Novartis entwickelte Vildagliptin (LAF 237). In Phase-I-Studien wurden bereits 268 gesunde Freiwillige und in Phase-II-Studien 574 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Vildagliptin behandelt.

Bei Typ-2-Diabetikern konnte damit eine signifikante Verringerung sowohl der Nüchtern- als auch der postprandialen Glukosewerte erreicht werden. Darüber hinaus ergab sich eine Verbesserung der Insulinsekretion und eine Reduktion der prandialen Glukagonspiegel. Sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Metformin ließen sich mit Vildagliptin signifikante Verbesserungen der metabolischen Situation erzielen. Vildagliptin scheint keine Gewichtszunahme zu bewirken.

Amylin-Analoga

Ein weiterer therapeutischer Ansatz, postprandiale Blutzuckerwerte zu senken, sind Amylin-Analoga. Der erste Vertreter, Pramlintid von Amylin Pharmaceuticals, ist seit vergangenem Jahr unter dem Handelsnamen Symlin™ in den USA auf dem Markt. Das Präparat ist zugelassen zur Injektion bei Patienten mit Typ-1- oder Typ-2Diabetes, bei denen eine intensivierte Insulin-Therapie allein nicht ausreicht. Pramlintid wird also zusätzlich zu Insulin angewandt.

Amylin ist ein Peptidhormon, das ebenso wie Insulin während des Essens aus den Betazellen des Pankreas freigesetzt wird. Bei Typ-1-Diabetikern und insulinpflichtigen Typ-2Diabetikern ist es kaum vorhanden.

Das Amylin-Analogon Pramlintid verzögert die Magenentleerung, vermindert den postprandialen Blutzuckeranstieg und unterdrückt die postprandiale Glukagonsekretion.

Prof. Dr. Thomas Haak, Diabetes-Zentrum Mergentheim, Theodor-Klotzbücher-Str. 12, 97980 Bad Mergentheim, Tel.: 07931 / 594-101, Fax: 594-111, E-Mail: haak@diabetes-zentrum.de