Ärzte Zeitung online, 05.05.2010

Wissenschaftler entdecken neuen Zelltyp in der Schule für Immunzellen

MÜNCHEN (eb). Münchner Forscher haben einen neuen Zelltyp entdeckt, der dabei hilft, jene Zellen, die den eigenen Körper angreifen, auszuschalten. Dadurch werden Autoimmunreaktionen wie bei Diabetes mellitus oder Multipler Sklerose verhindert.

T-Zellen sind ein entscheidender Bestandteil des menschlichen Immunsystems. Im Lauf ihrer Entwicklung in der Thymusdrüse erhält jede T-Zelle einen individuellen Rezeptortyp, der in vielfachen Kopien an der Zelloberfläche haftet. Dank der Vielfalt dieser Moleküle kann der Körper nahezu jeden Krankheitserreger erkennen und unschädlich machen. Allerdings entstehen im Thymus immer wieder auch T-Zellen, die körpereigene Strukturen erkennen und angreifen können. Werden diese nicht unschädlich gemacht, kann dies Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes, Multiple Sklerose oder Morbus Crohn nach sich ziehen. Nun konnte ein Team um den LMU-Immunologen Professor Ludger Klein in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der TU München weitere wichtige Erkenntnisse darüber gewinnen, wie die gefährlichen T-Zellen vom Körper rechtzeitig erkannt und aussortiert werden (Nature Immunology online).

Junge T-Zellen gehen im Thymus zur Schule

"Dabei haben wir auch entdeckt, warum manche der schädlichen T-Zellen in die Apoptose, den programmierten Zelltod, getrieben werden, während andere zu ungefährlichen, regulatorischen T-Zellen ‚umerzogen‘ werden", so Klein. "Die Ergebnisse tragen hoffentlich dazu bei, Autoimmunkrankheiten besser zu verstehen. Sie könnten auch einen Ausgangspunkt für neue, innovative Therapieansätze darstellen."

Unmittelbar nach ihrer Entstehung gehen T-Zellen im Thymus gewissermaßen in die Schule: Denn sie erhalten dort nach dem Zufallsprinzip einen Rezeptortyp, der jeweils nur eine spezifische Struktur erkennt. Anschließend werden die Zellen daraufhin getestet, ob sie mit ihrem Rezeptor auf eine körpereigene Struktur reagieren. "Ist dies der Fall, werden diese potenziell gefährlichen T-Zellen meist noch im Thymus unschädlich gemacht", erläutert Klein. "Entweder sie werden in den programmierten Zelltod getrieben oder zu regulatorischen T-Zellen ‚umerzogen‘. Diese erkennen zwar immer noch körpereigene Strukturen, sie erfüllen nun jedoch den Zweck, schädliche T-Zellen in ihrer Nachbarschaft unter Kontrolle zu halten."

Im Thymus ein Abbild des gesamten Körpers

Bereits vor einigen Jahren konnten Klein und sein Forscherteam zeigen, dass es im Thymus einen spezialisierten Zelltyp gibt, der sämtliche Zellstrukturen des Körpers produziert, die medullären Epithelzellen. Die von diesen Zellen synthetisierten Eiweißmoleküle, auch Selbst-Antigene genannt, werden anschließend in kurze Fragmente zerlegt und in dieser Form den T-Zellen dargeboten. "Damit entsteht im Thymus quasi ein Abbild des gesamten Körpers", erläutert Maria Hinterberger, Erstautorin der Studie. "T-Zellen, die auf körpereigene Strukturen reagieren, können so gezielt aussortiert werden."

Allerdings war bislang unklar, auf welche Weise die Proteinbruchstücke den T-Zellen wie auf einem Präsentierteller dargeboten werden. "Eine verbreitete Annahme war, dass diese Aufgabe von den dendritischen Zellen im Thymus erfüllt wird", sagt Hinterberger. "In unserer neuen Arbeit haben wir uns nun mit der Frage beschäftigt, ob auch die medullären Epithelzellen als Antigen-präsentierende Zellen fungieren."

Mit Hilfe eines genetischen Tricks, der Knock-down-Methode, setzten die Forscher bei Mäusen die Aktivität eines Schlüsselmoleküls der medullären Epithelzellen herunter, das spezifisch an der Präsentation der Eiweißfragmente beteiligt ist. Dagegen blieb die Funktion der Epithelzellen als Hersteller der Proteinschnipsel vollständig erhalten. "Interessanterweise wurden unter diesen Umständen T-Zellen, die normalerweise in den Zelltod getrieben werden, nicht mehr effizient eliminiert", sagt Klein. "Dies zeigt uns, dass den medullären Epithelzellen eine ganz entscheidende Funktion als Antigen-präsentierende Zellen zukommt." So ließ sich durch die genetischen Veränderungen in einigen Organen auch eine autoimmune Gewebszerstörung beobachten, die jedoch relativ mild ausfiel.

Manchen Zellen fallen regulatorische Aufgaben zu

Zusätzlich erhielten die Forscher in ihrer Untersuchung erste Antworten auf die Frage, warum manche der als schädlich erkannten T-Zellen im Thymus in den Zelltod getrieben werden, während andere unter genau denselben Umständen in regulatorische T-Zellen verwandelt werden. So wurde die Antigen-präsentierende Funktion der T-Zellen durch die Knock-down-Methode nicht vollkommen ausgeschaltet, sondern nur auf etwa ein Zehntel des ursprünglichen Wertes herunterreguliert.

"Dadurch entwickelten sich einige T-Zellen, die normalerweise aussortiert worden wären, zu regulatorischen Zellen", berichtet Klein. "Demnach spielt die Stärke der Antigen-Erkennung im Thymus eine entscheidende Rolle dafür, ob eine potenziell schädliche T-Zelle stirbt oder zu einer harmlosen regulatorischen T-Zelle wird." Das Verständnis dieser Mechanismen könnte dazu beitragen, neue Therapieansätze für Autoimmunkrankheiten zu entwickeln.

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