Ärzte Zeitung, 21.07.2016

EMPA-REG-Studie

Kardiologen attackieren Diabetologen

Darf das Antidiabetikum Empagliflozin zur Reduktion kardiovaskulärer Mortalität zugelassen werden? Ein FDA-Beraterausschuss war sehr geteilter Meinung.

Von Peter Overbeck

Kardiologen attackieren Diabetologen

Bei der Bewertung der EMPA-REG-OUTCOME-Studie waren sich anscheinend Diabetologen und Kardiologen im FDA-Beraterausschuss uneins.

© fovito / fotolia.com

Alle Vorzeichen schienen darauf hinzudeuten, dass es eine einvernehmliche Sitzung mit klarem Votum werden würde.

Die US-Gesundheitsbehörde FDA hatte Ende Juni 23 Experten unterschiedlicher medizinischer Fachrichtungen zu einem Beratertreffen eingeladen, um sich von ihnen die Frage beantworten zu lassen: Liefern die Ergebnisse der EMPA-REG-OUTCOME-Studie "substanzielle Evidenz", mit der sich eine zusätzliche Indikation für den SGLT2-Hemmer Empagliflozin - nämlich die Reduktion der kardiovaskulären Mortalität bei Risikopatienten mit Typ-2-Diabetes - hinreichend begründen lässt.

Überzeugende Studie

Ja was denn sonst, dürfte da vielen, die mit den Ergebnissen dieser wichtigen Studie vertraut sind, spontan durch den Kopf geschossen sein. Schließlich konnte in dieser Studie mit mehr als 7000 Teilnehmern erstmals der Nachweis erbracht werden, dass ein Antidiabetikum bei Risikopatienten mit Typ-2-Diabetes die Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen einschließlich tödlicher Ereignisse signifikant verringert.

Das Risiko für den primären Studienendpunkt (Herztod, Herzinfarkt und Schlaganfall) wurde um 14 Prozent reduziert (Inzidenz: 10,5 vs. 12,1 Prozent), die Rate für die kardiovaskuläre Mortalität um 38 Prozent (3,7 vs. 5,9 Prozent) und die Gesamtsterberate um 32 Prozent. Auf die Endpunkte Herzinfarkt oder Schlaganfall hatte Empagliflozin dagegen keinen signifikanten Einfluss.

Wie viele Experten hält auch die Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) die Studie für "überzeugend". Umso größer war die Überraschung, als das Votum des FDA-Beraterausschusses bekannt wurde: Nur mit hauchdünner Mehrheit von 12 : 11 Stimmen wurde der Antrag auf Zulassungserweiterung befürwortet.

Fast die Hälfte der befragten Berater zeigte sich somit von den Ergebnissen nicht überzeugt. In der Tat kamen einige potenzielle Limitierungen der Studie in der Sitzung zur Sprache. Es wurde über fehlende Daten, ungeklärte Todesfälle und die Tatsache, dass die kardiovaskuläre Mortalität per se nicht der primäre Endpunkt war, diskutiert.

Es wurden aber auch Sensitivitäts- und "Worst-Case"-Analysen unter Ausschluss etwa der ungeklärten Todesfälle präsentiert, die zeigen, dass der günstige Effekt von Empagliflozin auf die kardiovaskuläre Mortalität dennoch Bestand hatte und somit als "robust" angesehen werden kann.

Glaubt man dem Kardiologen Professor Milton Packer aus Dallas, so spiegelt das gespaltene Ergebnis des FDA-Beraterausschusses eine Polarisierung zwischen Kardiologen und Endokrinologen bei der Bewertung der EMPA-REG-OUTCOME-Studie wider. Packer ist ein alter Hase in der klinischen Herzforschung, der in den letzten Jahrzehnten als Leiter wegweisender Studie tätig war.

Jüngstes Beispiel ist die PARADIGM-HF-Studie, die der Therapie mit Sacubitril/Valsartan bei Herzinsuffizienz den Weg in die Praxis gebahnt hat.

Polarisierung der Fachrichtungen?

Packer hat nun gemeinsam mit einem Kollegen, dem Kardiologen Professor Sanjay Kaul, auf dem Onlineportal www.medpagetoday.com Stellung zum gespaltenen Votum des FDA-Beraterausschusses bezogen.

Aus seiner Sicht kommt darin eine Spaltung zwischen Kardiologen und Endokrinologen zum Ausdruck: "Kardiologen und Statistiker in der Kommission anerkannten, dass EMPA-REG eine robuste Studie ist. Für sie war es egal, ob der dem Nutzen zugrunde liegende Mechanismus etwas mit der Veränderung des Blutzuckers zu tun hat. Sie haben geschlossen für die Indikationserweiterung votiert", konstatiert Packer.

Anders die Endokrinologen in der Kommission: Sie "wollten nicht glauben, dass eine Substanz mit hypoglykämischer Wirkung günstige Effekte auf die kardiovaskuläre Mortalität hat, die nichts mit ihrem Effekt auf den Blutzucker zu tun haben. Sie haben geschlossen gegen den Antrag gestimmt".

Und Packer legt bei seiner Attacke gegen das vermeintlich zu glukozentrische Weltbild der Endokrinologen noch eine Schippe drauf: Ihre Ablehnung des Antrags zeuge davon, dass sie "in Frieden gelassen werden wollen," um sich weiter der HbA1c-Einstellung widmen zu können, "ohne daran erinnert zu werden, dass dadurch das kardiovaskuläre Risiko nicht verändert wird."

Schwere Vorwürfe, die wiederum viele Diabetologen sicher nicht auf sich sitzen lassen wollen. Davon, dass sie geschlossen der EMPA-REG-OUTCOME-Studie mit Skepsis gegenüber stehen, kann nun wirklich nicht die Rede sein. Erinnert sei an die wohlwollende Beurteilung durch die DDG.

Und auch die Tatsache, dass jüngst beim US-Diabetes-Kongress die Ergebnisse der LEADER-Studie, die auch für das Antidiabetikum Liraglutid einen kardiovaskulären Nutzen belegt, mit stürmischen Ovationen begrüßt wurden, spricht nicht gerade für eine generelle Abneigung von Diabetologen gegenüber kardioprotektiv wirksamen Antidiabetika.

Packers Kollege Sanjay Kaul zieht es vor, sich statt mit Endokrinologen/Diabetologen lieber noch einmal mit der EMPA-REG-OUTCOME-Studie auseinanderzusetzen. Er sieht die Kriterien für "substanzielle Evidenz", gemessen am geforderten statistischen p-Wert, für die Endpunkte kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität klar erfüllt.

Hier seien die Ergebnisse nicht nur "statistisch robust", sondern in Anbetracht der gezeigten absoluten Unterschiede bei den Ereignisraten "auch klinisch bedeutsam."

Mit Blick auf das Auftreten von Herzinsuffizienz und renalen Ereignissen seien dagegen die Daten in der Studie nicht systematisch und gründlich erhoben worden. Die Ergebnisse bezüglich dieser Endpunkte seien somit keine geeignete Basis, um in Zulassungsfragen entscheiden zu können, so das Fazit von Kaul.

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