Ärzte Zeitung, 22.07.2005

HINTERGRUND

Rauchen, Diabetes, Hyperlipidämie - das kann die ASS-Prophylaxe bei Gefäßkrankheiten beeinträchtigen

Von Thomas Meißner

Die sogenannte ASS-Resistenz ist ein bisher ungelöstes Problem bei der Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse, etwa nach Herzinfarkten. Trotz Behandlung mit Acetylsalicylsäure (ASS) treten bei einem Teil der Patienten immer wieder Infarkte oder Embolien auf. Resistenz ist allerdings nicht immer eine Art persönlicher Veranlagung. Vielmehr sind es häufig andere, zum Teil veränderbare Zustände, die die Effektivität des Prophylaktikums behindern.

Rauchen schmälert ASS-Effekt auf Plättchen-Aggregation

Da sind zum einen die Raucher. Wer raucht, schmälere den ASS-Effekt auf die Plättchen-Aggregation, so Dr. Simon Sanderson von der Universität Cambridge in Großbritannien und seine Kollegen in den "Annals of Internal Medicine" (142, 2005, 370).

Ähnliches treffe auch auf Hyperlipidämie sowie Diabetes mellitus zu. Denn bei diesen Krankheiten und beim Rauchen werden vermehrt Isoprostane gebildet. Das sind Prostaglandin-F2-ähnliche Verbindungen, die nicht über den Cyclooxygenase-Weg synthetisiert werden und deren Synthese von ASS daher nicht gehemmt wird.

Isoprostane verengen die Gefäße und wirken damit prothrombotisch. Die Isoprostan-Produktion steigt nach Sandersons Angaben mit der Zahl der gerauchten Zigaretten und kann mit 75 mg ASS täglich nicht beeinflußt werden.

Herzinfarkt-Patienten, die zusätzlich andere Erkrankungen haben, sind trotz ASS-Prophylaxe vermehrt gefährdet. Auch das hat nichts mit einer anlagebedingten ASS-Resistenz zu tun. Typische Beispiele für solche Erkrankungen sind Arteriitis, rheumatische Herzerkrankungen und infektiöse Endocarditis. Aber auch künstliche Herzklappen mindern den Effekt der ASS-Prophylaxe.

Logisch, daß auch mangelnde Compliance der Patienten zu einem Zustand führt, der gemeinhin als ASS-Resistenz bezeichnet wird. In Wirklichkeit werden schlicht die Tabletten nicht mehr eingenommen. Diese Tatsache stimmt mit der Beobachtung überein, daß die ASS-Resistenz mit der Zeit zunimmt.

Diese Beispiele verdeutlichen, wie verschieden der Begriff ASS-Resistenz international gebraucht wird. Die unscharfe Definition könnte zudem eine Ursache dafür sein, daß die Häufigkeitsangaben in der wissenschaftlichen Literatur zwischen sechs und 56 Prozent schwanken. Sanderson und seine Kollegen schlagen vor, die ASS-Resistenz streng biochemisch zu definieren als Phänomen einer persistierenden und meßbaren Plättchen-Aktivierung trotz ASS-Therapie.

Andere NSAR können Wirkung von ASS hemmen

Dafür gibt es weitere Ursachen. So kann die gleichzeitige Behandlung mit anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) wie Ibuprofen oder Indomethacin die Antiplättchen-Effekte von ASS hemmen. Weil die entsprechende Bindungsstelle am Enzym Cox-1 bereits besetzt ist, kann ASS dort nicht mehr andocken. Allerdings ist völlig unklar, wie viele Patienten mit ASS/NSAR-Komedikation tatsächlich vermehrt kardiovaskuläre Komplikationen bekommen.

Gen-Varianten reduzieren ASS-Sensibilität

Eine weitere echte ASS-Resistenz beruht auf genetischen Varianten, die die ASS-Sensitivität reduzieren. Dazu gehören einzelne Nukleotid-Polymorphismen, die Veränderungen der Plättchen zur Folge haben und verminderte ASS-Effekte bewirken. Umgekehrt können manche Polymorphismen des Cox-1-Gens die ASS-Sensitivität eines Patienten auch erhöhen. Wie verbreitet solche genetischen Varianten in der Bevölkerung sind, ist ebenfalls unbekannt.

Was also anfangen mit dem bisherigen Wissen? Zunächst stellt sich die Frage, ob unzureichende Wirkungen von ASS auf die Thrombozyten meßbar sind. Die Antwort lautet: Prinzipiell ja, aber die Sensitivität und Spezifität der meisten Labortests ist ungenügend, die Korrelation mit klinischen Ereignissen unklar - mal ganz abgesehen vom hohen Preis der Tests. In Studien werden meist ganze Test-Batterien angewendet. Für den klinischen Alltag ist das jedoch zu aufwendig.

Am einfachsten bestimmen läßt sich noch das Arachidonsäure-Endprodukt Thromboxan B2 im Urin - eine hohe Thromboxan-B2-Konzentration korreliere mit einer mehr als dreifach erhöhten kardiovaskulären Sterberate, so Sanderson.

Dosiserhöhung nützt nur einem Teil der resistenten Patienten

Die Erhöhung der ASS-Dosis auf 300 mg pro Tag bringt zumindest einem Fünftel der Patienten mit nachgewiesener biochemischer ASS-Resistenz etwas, hat eine Studie ergeben. Alternativ zu ASS stehen Clopidogrel und Ticlopidin zur Verfügung. Doch gebe es auch bei diesen Mitteln Resistenzen, so Sanderson.

Man habe außerdem keine Erkenntnisse darüber, ob Patienten mit biochemischer ASS-Resistenz tatsächlich besser auf alternative Plättchenhemmer ansprechen. "Solche Patienten zu identifizieren könnte letztlich aufwendiger sein, als einfach allen Risikopatienten ASS zu verschreiben und die Therapieversager schlicht zu akzeptieren", so die Wissenschaftler aus Cambridge.

FAZIT

Von ASS-Resistenz spricht man, wenn es trotz ASS-Prophylaxe zu Embolien und Infarkten kommt. Ursachen können Rauchen, Diabetes oder Hyperlipidämie sein, bei einem Teil der Patienten liegt es schlicht an mangelnder Compliance. Auch eine Zusatztherapie mit weiteren NSAR kann die ASS-Wirkung vermindern. Die echte ASS-Resistenz sollte biochemisch definiert und von der Wirkungslosigkeit aufgrund individuellen Mißmanagements abgegrenzt werden. Die biochemische Resistenz bezeichnet im Labor nachweisbare fehlende ASS-Effekte auf die Plättchenfunktion. (ner)

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