Ärzte Zeitung online, 05.01.2010

Effektivere Therapie für Herzinfarkt und Schlaganfall in Sicht?

WÜRZBURG (eb). Das Fehlen eines Schlüsselproteins für die Blutgerinnung, der Phospholipase D1, schützt vor Herzinfarkt und Schlaganfall ohne den lebenswichtigen Prozess selbst zu beeinflussen. Das haben Forscher von der Universität Würzburg herausgefunden. Das Protein könnte zukünftig eine wichtige Rolle bei der Therapie einnehmen.

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Eine Maus, die das Protein PLD 1 produziert, bildet nach einer Gefäßschädigung einen Blutpfropf aus, der das Gefäß verschließt. (Querschnitt durch eine Bauchschlagader)

Foto: RVZ

In Arterien, in denen ein krankhafter Blutpfropf besonders gefährlich ist, werden stabile Pfropfen nur mithilfe des Enzyms Phospholipase D 1 (PLD 1) gebildet, das sich in den Blutplättchen befindet. Das haben Würzburger Forscher herausgefunden, indem sie die Produktion des Enzyms in Mäusen gezielt verhinderten und deren Blutgerinnung mit gesunden Mäusen verglichen (Science Signaling 3, 2010).

Außerhalb des Körpers untersuchten sie die Ausbildung eines Blutpfropfs in nachgebildeten Blutgefäßen verschiedener Größe. Um die Wirkung auf den gesamten Organismus zu bestimmen, lösten sie Verletzungen in der Hauptschlagader aus, wie sie bei krankhaft veränderten Gefäßen auftreten. Die Mäuse ohne PLD 1 bildeten keine großen Blutpfropfen aus und waren zum Großteil vor Infarkt und Schlaganfall geschützt.

PLD 1 scheint besonders für die krankhafte Blutgerinnung wichtig zu sein und für die normale Blutgerinnung nicht unbedingt benötigt. Im verletzten Gefäß aktiviert es sogenannte Integrine auf der Oberfläche der Blutplättchen, wenn sich bereits einige Plättchen an die Gefäßwand geheftet haben. Das aktivierte Integrin ist eine Art Klebstoff, der die Plättchen dann noch einmal untereinander verklumpt und den Pfropf stabilisiert. In Arterien, wo die meisten akut lebensgefährlichen Blutpfropfen entstehen, nimmt PLD 1 eine Schlüsselrolle ein und ist daher besonders interessant für einen möglichen Therapieansatz.

"In den Arterien wirken auf die Blutplättchen sehr viel höhere Scherkräfte ein als in den Venen, die die Plättchen stark aktivieren, gleichzeitig aber die Entstehung eines Pfropfens erschweren. Daher scheint PLD 1 hier als eine Art Verstärker wichtig zu sein, damit sich die Plättchen überhaupt untereinander verklumpen können", so Professor Bernhard Nieswandt vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg. Diesen Verstärker könnten die Wissenschaftler blockieren und damit Durchblutungsstörungen und den Gefäßverschluss verhindern, ohne die normale Blutgerinnung zu beeinflussen.

Zum Abstract der Originalpublikation "Impaired aIIbb3 integrin activation and shear-dependent thrombus formation in mice lacking phospholipase D1"

[05.01.2010, 22:54:47]
Dr. Nabil Deeb 
Pathophysiologie , Pharmakodynamik der Thrombozytenaggregationshemmung bei den kardiovaskulären Erkrankungen !






Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY



Pathophysiologie , Pharmakodynamik der Thrombozytenaggregationshemmung bei den kardiovaskulären Erkrankungen :-


Die orale Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel ist immer noch ein bedutender Bestandteil der medikamentösen Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen.

Z.Z. gibt es Neuentwicklungen von antithrombozytären Substanzen, die entweder bereits zugelassen sind (Prasugrel) oder sich im fortgeschrittenen Stadium der klinischen Prüfung befinden (Cangrelor, Ticagrelor). Diese Substanzen zeichnen sich durch geringere Resistenzraten aus und vermitteln ihre Wirkung teilweise reversibel (Cangrelor, Ticagrelor), was Vorteile bei eventuell auftretenden Blutungen oder notwendigen chirurgischen Eingriffen verspricht. Somit wird die antithrombozytäre Therapie, die in den letzten 20 Jahren zum Grundpfeiler der Behandlung vaskulärer Erkrankungen geworden ist, durch attraktive neue Präparate weiter verstärkt.


Umfangreiche Recherchen bezüglich der Pathophysiologie , Pharmako - Kinetik , Pharmakodynamik und Genetik-Untersuchungen und genaueren klinischen Untersuchungen der Patienten sind gravierend erforderlich.

Viele Menschen nehmen langfristig Acetyl Salicylsäure (ASS) zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein. .
Auch wenn ASS im Allgemeinen gut vertragen wird, so kann das Medikament doch zu erheblichen Nebenwirkungen führen, die meist dosisabhängig sind. Gerade bei einem Medikament, das so häufig verordnet wird wie ASS, ist es deshalb sehr wichtig, die optimale Dosis zu definieren, um den maximalen Nutzen aus der Behandlung zu ziehen und gleichzeitig die Risiken so gering wie möglich zu halten.

Um herauszufinden, welche Zusammenhänge zwischen der ASS-Dosierung und der Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments bestehen, sind e umfangreiche Recherchen bezüglich der Pathophysiologie , Pharmako - Kinetik , Pharmakodynamik und Genetik-Untersuchungen und genaueren klinischen Untersuchungen der Patienten.


ASS-Wirkmechanismus :-


Sowohl die günstigen als auch die ungünstigen ASS-Effekte können in erster Linie auf die Inhibition der Prostanoid-Biosynthese zurückgeführt werden, insbesondere auf die Hemmung von Thromboxan A2 (TXA2) und Prostaglandinen (z.B. PGE2 und PGI2). ASS inhibiert irreversibel die Cyclooxygenase 1 (COX-1) der Thrombozyten, dadurch sind die Blutplättchen ausserstande, Prostaglandin H2 zu synthetisieren, das unter normalen Umständen in TXA2 umgewandelt wird. Die COX-1- Inhibition durch ASS hält während der gesamten acht- bis zehntägigen Lebensdauer der Thrombozyten an. COX-1 erfüllt verschiedene Aufgaben ausser der TXA2-Produktion in Blutplättchen. Von besonderer Bedeutung ist die Synthese zytoprotektiver Prostaglandine in Zellen der Magenschleimhaut. Wird COX-1 durch ASS gehemmt, können diese Zellen erst nach einigen Stunden wieder magenschützende Pros taglandine bilden.



Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:-:-


Oral verabreichte ASS wird im Magen und oberen Gastrointestinaltrakt rasch absorbiert, innerhalb von 30 Minuten werden maximale Plasmaspiegel erreicht. Die systemische Bioverfügbarkeit von ASS beträgt bei oralen Einzeldosen von 20 bis 1300 mg etwa 50 Prozent. Es wurden unterschiedliche Methoden zur Bestimmung der thrombozytenhemmenden Wirkung von ASS untersucht, doch gibt es derzeit keinen Goldstandard zur Messung der ASS-Pharmakodynamik.

In verschiedenen Studien wurde untersucht, wie man in derAkutsituation mit ASS möglichst rasch eine maximale Thrombozytenfunktionshemmung erreicht. Dabei zeigte sich, dass man innerhalb von 15 Minuten maximale ASS-Wirkungen erzielen kann, wenn man mindestens 162 mg (oder 324 mg) ASS kaut oder auflöst und dann erst schluckt.


Die ASS-Resistenz entwickelt sich durch eine verminderte oder fehlende Hemmung der Cyclooxygenase-1-vermittelten Thromboxan-A2-Bildung. In Abhängigkeit des verwendeten Testverfahrens wird eine ASS-Resistenz bei bis zu 30% aller Patienten gefunden, wobei ein nicht unerheblicher Anteil durch Non-Compliance verursacht sein dürfte .


Clopidogrelresistenz !!! :-

Mehrere Studien zeigen, dass es neben der ASS-Resistenz auch individuelle Unterschiede der Clopidogrelwirkung gibt. Diese Variabilität im Ansprechen auf Clopidogrel unterscheidet sich jedoch aufgrund der unterschiedlichen pharmakodynamischen Eigenschaften von der ASS-Resistenz: Die normalen plättchenaktivierenden Eigenschaften von Adenosindiphosphat (ADP) wird über die Bindung an verschiedene Membranrezeptoren vermittelt. Clopidogrel hemmt selektiv und irreversibel den ADP-P2Y12-Rezeptor. Zu diesem Zweck muss Clopidogrel, das als Pro-Drug eingenommen wird, in zwei Zytochrom-P450-abhängigen Schritten (CYP3A4) in der Leber in seine aktiven Metaboliten biotransformiert werden. Für diese enzymatischen Schritte sind sowohl genetisch unterschiedlich determinierte Aktivitäten bekannt als auch Interaktionen mit anderen Medikamenten, die sich dieser Verstoffwechselung bedienen . Die notwendige Metabolisierung von Clopidogrel erklärt den verzögerten Wirkungseintritt, der je nach Höhe der Loading Dose zwischen zwei und sechs Stunden liegt. Ähnlich wie bei der ASS-Resistenz führt eine laborchemisch nachgewiesene verminderte Clopidogrelwirkung zu einer Zunahme ischämischer Ereignisse , deren Anzahl weiter signifikant zunimmt, wenn eine kombinierte ASS- und Clopidogrelresistenz vorliegt .

Die genannten pharmakodynamischen Nachteile der Clopidogrel-und ASS-Therapie haben zur Entwicklung einiger neuer antithrombozytärer Substanzen geführt. Neben einer besser berechenbaren Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit stand bei einigen Substanzen ein schneller Wirkungseintritt bzw. eine reversible Wirkung im Vordergrund .



Die neuen antithrombozytären Substanzen :-

1. - Prasugrel :-
Prasugrel gehört neben Ticlopidin und Clopidogrel ebenfalls in die Gruppe der Thienopyridine und ist als deren neuester Vertreter seit April 2009 in Deutschland zugelassen. Ähnlich wie Clopidogrel muss Prasugrel zunächst metabolisiert werden, um dann den ADP-P2Y12-Rezeptor spezifisch und irreversibel zu hemmen .
Entscheidender Unterschied zu Clopidogrel ist dabei, dass die erforderliche Metabolisierung nicht ausschließlich über das Zytochrom P3A4 erfolgt. Dementsprechend sind bisher keine genetisch bedingten Wirkungsunterschiede für Prasugrel bekannt . Darüber hinaus kommt es nicht zum Abbau des Wirkstoffs während der Metabolisierung, wie es bei Clopidogrel zu 85% der Fall ist. Dementsprechend führt Prasugrel erstens in niedriger Dosierung und TRITON-TIMI 38 (Trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel) ist die bislang größte klinische Studie, die die Wirkung von Clopidogrel (300 mg loading/75 mg täglich) und Prasugrel (60 mg loading/10 mg täglich) bei 13 608 Patienten mit akutem Koronarsyndrom untersucht hat .

Die Behandlung mit Prasugrel führte zu einer Abnahme des primären Endpunktes aus Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und Schlaganfall um 19% im Vergleich zu Clopidogrel. Die Anzahl notwendiger erneuter Revaskularisierungsmaßnahmen war in der Prasugrelgruppe signifikant geringer (3,7% vs. 2,5%). Besondere Bedeutung hat auch die über 50%ige Reduktion von Stentthrombosen in der Prasugrelgruppe, unabhängig ob Bare-metal oder Drug eluting Stents verwendet wurden.

Diese Effekte sind auf eine sehr potente antithrombozytäre Wirkung zurückzuführen, die allerdings auch zu einer Zunahme der Blutungsereignisse führt. Schwere Blutungen traten bei prasugrelbehandelten Patienten signifikant häufiger auf als in der Clopidogrelgruppe (2,4% vs. 1,8%). Obwohl auch die Rate an fatalen Blutungen unter Prasugrel signifikant höher war (0,4% vs. 0,1%), überwiegen in der vorbestimmten Analyse des klinischen Nettoeffekts (Abnahme von Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall vs. Zunahme schwerwiegender


2 . – Cangrelor :-

Cangrelor ist ein Adenosintriphosphat-Analogon, das eine hohe Affinität zum trombozytären P2Y12-Rezeptor hat . Durch seine intravenöse Verabreichung und den Wegfall einer notwendigen Metabolisierung führt es zum sofortigen Wirkungseintritt mit vollständiger Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation. Cangrelor bindet reversibel an den Rezeptor und zeichnet sich durch seine kurze Halbwertszeit (ca. drei Minuten) aus , was einen Einsatz besonders während perkutaner Koronarinterventionen oder als Bridgingmaßnahme bei notwendigen chirurgischen Eingriffen attraktiv macht, da bereits eine Stunde nach Therapieende die Plättchenfunktion wieder vollständig normalisiert ist.


3 . – Ticagrelor :-

Ticagrelor (AZD6140) bindet wie die Thienopyridine an den P2Y12-Rezeptor .
Der entscheidende Unterschied zu den bekannten Thienopyridinen liegt in der sofortigen Verfügbarkeit, da es in seiner aktiven Form eingenommen wird und somit von einer Cytochrom-P450-abhängigen Verstoffwechselung unabhängig ist. Darüber hinaus bindet Ticagrelor reversibel an den thrombozytären Rezeptor, was bei Blutungen oder notwendigen chirurgischen Eingriffen eine schnelle Wiedererholung der Thrombozytenfunktion erlaubt .

In der auf dem Kongress der European Society of Cardiology ( = ESC ) 2009 vorgestellten PLATO-Studie wurde die Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zur Standardtherapie mit Clopidogrel an 18 624 Patienten mit akutem Koronarsyndrom untersucht. Die Therapie mit Ticagrelor führte zu einer signifikanten Abnahme des primären Endpunkts, der als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall definiert war (9,8% vs. 11,7%). Darüber hinaus war auch die Gesamtmortalität in der mit Ticagrelor behandelten Gruppe signifikant niedriger als in der mit Clopidogrel behandelten Gruppe (4,5% vs. 5,9%). Diese vorteilhaften Effekte waren nicht mit einer Zunahme von Blutungskomplikationen verbunden. Somit stellt Ticagrelor zumindest eine wertvolle Alternative zur bislang üblichen Therapie mit Clopidogrel dar.


Literatur :-

1. Lev EI, Patel RT, Maresh KJ, et al. Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 3;47(1):27-33. ;

2. Varenhorst C, James S, Erlinge D, et al. Genetic variation of CYP2C19 affects both pharmacokinetic and pharmacodynamic responses to clopidogrel but not prasugrel in aspirin-treated patients with coronary artery disease. Eur Heart J. 2009 May 9. ;

3. Niitsu Y, Jakubowski JA, Sugidachi A, Asai F. Pharmacology of CS-747 (prasugrel, LY640315), a novel, potent antiplatelet agent with in vivo P2Y12 receptor antagonist activity. Semin Thromb Hemost. 2005 Apr;31(2):184-94. ;

4. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15. ;

5. Huang J, Driscoll EM, Gonzales ML, Park AM, Lucchesi BR. Prevention of arterial thrombosis by intravenously administered platelet P2T receptor antagonist AR-C69931MX in a canine model. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Nov;295(2):492-9. ;

6. van Giezen JJ, Humphries RG. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists. Semin Thromb Hemost. 2005 Apr;31(2):195-204. ;


7 .- Rest der Literatur beim Verfasser



Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Mit freundlichen kollegialen Grüßen


Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg
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&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
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