Ärzte Zeitung, 16.11.2010

Medikamentöse Behandlung erst nach einem Gentest?

Möglicherweise steht bald ein Test auf Polymorphismen des Gens CYP 2C19 zur Verfügung, das das Prodrug Clopidogrel aktiviert.

Von Thomas Meißner

WÜRZBURG. Die genetische Ausstattung hat einen wesentlichen Einfluss darauf, wie und ob ein Arzneimittel wirkt. Ziel ist es, dies individuell mit Genom-basierten Tests vorherzusagen und a priori die medikamentöse Therapie anzupassen. So weiß man, dass ein bestimmter Kationen-Kanal von Muskelzellen unter Simvastatin-Behandlung mit einem stark erhöhten Risiko für Muskeltoxizität einhergeht.

Wüsste man dies vor Beginn der Behandlung, könnte man auf ein Statin ohne diese Problematik ausweichen, sagte der Pharmakologe Professor Stefan Engelhardt aus München beim Dreiländertreffen Herzinsuffizienz in Würzburg. Doch eine genomweite Testung auf entsprechende Genvarianten habe sich bislang nicht durchgesetzt.

Weitere prominente Kandidaten für derartige Tests sind Cumarinderivate, Betablocker oder Clopidogrel. So bedingen zwei Genvarianten wesentlich die Aktivierung von und das Ansprechen auf den Vitamin-K-Antagonisten Warfarin. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die Rate unerwünschter Wirkungen um 30 Prozent reduziert werden könnte, wenn auf die beiden Genvarianten getestet und die Dosis angepasst würde.

Polymorphismen des Gens mit dem Bauplan für CYP 2C19 beeinflussen wesentlich die Aktivierung des Prodrugs Clopidogrel im Körper. Ein Drittel der Weißen sei resistent auf Clopidogrel, betonte Engelhardt. Dies sei bei Patienten nach Koronarstenting angesichts des Risikos von Restenosen und In-Stent-Thrombosen ohne adäquate Hemmung der Plättchenfunktion relevant.

Nach Ansicht von Engelhardt wird angesichts der großen Verbreitung des Medikamentes hier wohl bald ein Routinetest auf genetische Polymorphismen kommen.

Bei den Betablockern ist maßgeblich, dass offenbar genetische Polymorphismen die Betarezeptor-Aktivitäten festlegen, je nachdem aus welchen Aminosäure-Sequenzen der Rezeptor besteht. Hinzu kommt etwa eine hyperfunktionelle Kinase, die den Betarezeptor abschaltet. Jeder zweite US-Amerikaner soll eine solche hyperfunktionelle Kinase aufweisen. Engelhardt: "Das heißt, diese Patienten haben keinerlei Betablocker-Effekt mehr!"

Darüber hinaus existiert offenbar ein "Rezeptorgedächtnis", wie die Arbeitsgruppe um Engelhardt herausgefunden hat. Das bedeutet, ein Betarezeptor "erinnert sich", wenn er früher schon einmal aktiviert worden war.

Das scheint der Grund dafür zu sein, warum manche Rezeptoren hyperfunktionell sind, andere Rezeptoren dagegen nicht.Insgesamt, so der Münchner Pharmakologe, stehen dem großen publizistischen Interesse an dem Thema im Moment nur sehr wenige Originaldaten gegenüber. Er hofft auf große prospektive Studien, in denen die Analyse genomweiter Assoziationen künftig zum Standard gehören wird.

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