Ärzte Zeitung online, 31.03.2014

Renale Denervation

Enttäuschte Hoffnung

Ernüchterndes Ergebnis: Deutlicher als erwartet verfehlt die bisher größte und am besten kontrollierte Studie SYMPLICITY HTN-3 den Wirksamkeitsnachweis der renalen Denervation bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie.

Enttäuschte Hoffnung

Blutdruck - sank in der SIMPLICITY HTN-3-Studie mit Placebo fast genauso gut wie die RD.

© Stephanie Eckgold / fotolia.com

WASHINGTON. Die renale Denervation (RD) gilt seit einigen Jahren als großer Hoffnungsträger für Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie. In mehreren Studien waren beeindruckende Therapieerfolge berichtet worden mit systolischen Blutdrucksenkungen von 20 mmHg bis 30 mmHg, die bis zu drei Jahren lang anhielten.

Gemeinsam waren diesen Studien methodische Schwächen, kleine Patientenzahlen, und schlechte bzw. fehlende Kontrollgruppen.

Dennoch wurde das interventionelle Verfahren in 80 Ländern eingeführt, mit großem Enthusiasmus auch in Deutschland, wobei bereits Hunderte von Zentren die Behandlung anbieten. Die Therapeuten können zwischen fünf Kathetersystemen mit CE-Zulassung wählen. In den USA gilt das Verfahren als experimentell.

Bereits im Januar 2014 hatte der Sponsor Medtronic bekannt gegeben, dass die erste größere und wirklich gut kontrollierte Studie - SYMPLICITY HTN-3 - überraschenderweise negativ ausgegangen ist.

Die mit Spannung erwarteten detaillierten Ergebnisse wurden nun bei der Jahrestagung des American College of Cardiology 2014 in Washington vorgestellt und zeitgleich von der Autorengruppe um Harvard-Professor Deepak Bhatt vom Brigham und Women's Hospital Heart and Vascular Center in Boston publiziert (N Engl J Med 2014; online 29. März).

Teilnehmer waren 535 resistente Hypertoniker

Die prospektive und einfach-verblindete Studie umfasste 535 Patienten, die trotz Behandlung mit im Durchschnitt 5,1 Antihypertensiva (Diuretikum obligat) bei der Praxismessung sowie bei der 24-Std.-Messung durchschnittliche systolische Werte von 180 und 160 mmHg aufwiesen.

Nach 2:1-Randomisierung wurden 364 Patienten renal denerviert; bei 171 Kontroll-Patienten wurde eine renale Denervation nur vorgetäuscht (Sham-Kontrolle).

Unter voller Beibehaltung der medikamentösen Therapie war der systolische Blutdruck nach sechs Monaten in der Verumgruppe um 14,13 mmHg auf 166 mmHg und in der Kontrollgruppe um 11,74 mmHg auf 168 mmHg gesunken.

Die nicht signifikante Differenz lag bei bescheidenen 2,39 mmHg. Der zuverlässigere systolische 24-Stunden-Blutdruck fiel um 6,8 mmHg nach Denervation und um 4,8 mmHg nach Scheindenervation. Die Differenz betrug 2 mmHg.

Die Blutdrucksenkung korrelierte in beiden Gruppen mit den Ausgangswerten: Bei Werten > 184 mmHg fiel der systolische Druck um 25,7 und 19,7 mmHg, bei Werten von 170-184 mmHg um 13,8 und 9,8 mmHg, bei Werten < 170 mmHg um 6,6 und 4,5 mmHg.

Keine Differenz war signifikant. Wenn die Interventionalisten nicht reihenweise die renalen Nerven verfehlt haben, setzt dieses Ergebnis ein großes Fragezeichen hinter das Therapieprinzip der renalen Denervation.

Die Kontrollgruppe wurde sehr gut betreut

Grund ist das überraschend große Ausmaß der Blutdrucksenkung in der Kontrollgruppe. Studienautor Bhatt führt diese auf die sehr gute Betreuung der Patienten zurück, die im Team zwischen Interventionalisten und Hypertensiologen erfolgte.

Wenn Experten die Therapie übernehmen, lässt sich auch bei Therapieresistenz medikamentös doch noch etwas erreichen, so Bhatt. Vor allem aber zeigen die Ergebnisse seinen Worten zufolge, "wie wichtig es ist, neue Therapien gegen gute Kontrollgruppen zu testen, um Plazeboeffekte sicher auszuschließen".

Mehr als ein Viertel der Studienpatienten waren Afro-Amerikaner, bei denen sich die Autoren einen besonders guten Therapieeffekt von der Denervation erwartet hatten. Doch das Gegenteil war der Fall: Bei Farbigen stieg der Blutdruck nach Denervation sogar um 2,2 mmHg an, bei kaukasischen Patienten hingegen sank er im Vergleich zur Sham-Gruppe um 6,6 mmHg, was sogar signifikant war.

Bhatt warnte zwar aber davor, bei einer negativen Studie ein Subgruppen-Ergebnis über zu bewerten. Dennoch ist nicht auszuschließen, dass das Versagen der Therapie bei Afroamerikanern ein Grund für das negative Gesamtergebnis darstellte.

Wie geht es weiter?

Bhatt forderte kein Moratorium für die renale Denervation: "Wir haben eine sehr spezifische Patientengruppe mit einem bestimmten Kathetersystem untersucht, ich möchte nicht so arrogant sein, allen Kollegen weltweit vorzuschreiben, was nun zu tun ist."

Dennoch wäre er "sehr vorsichtig, diese Therapie Patienten zu empfehlen, nachdem die größte und beste Studie bis dato keinen Nutzen zeigte".

Er verwies darauf, dass viele Hypertonie-Experten die renale Denervation mit Skepsis verfolgten. Sowohl er, als auch New England Journal of Medicine-Editorialist Franz Messerli sowie Kommentatoren des ACC waren sich aber einig, dass das Kapitel der renalen Denervation noch nicht zugeschlagen werden sollte.

"Wir müssen aber umdenken und die Forschung noch einmal von vorne starten." Nicht zuletzt habe die Studie gezeigt, dass die Therapie sicher sei. (DE)

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[05.04.2014, 20:58:28]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
Renale Denervation - Studien-Design-Naivität?
Auch wenn das Autorenteam Deepak L. Bhatt et al. im NEJM mit dem Titel "A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension" sein RCT-Studiendesign beteuert. In der Diskussion der Studienergebnisse unter "Discussion - This randomized, sham-controlled, blinded trial did not show a benefit of renal-artery denervation" wird offenbar, dass hier etwas nicht stimmen kann: Von insgesamt 1.441 geeigneten Patienten wurden an 88 US-Zentren von 10/2011 bis 5/2013 nur 37,1% (535) im Alter von 18 bis 80 Jahren in das Studienprotokoll eingeschrieben ["A total of 1441 patients were assessed for eligibility; of these patients, 535 (37.1%) from 88 sites in the United States were enrolled in the trial between October 2011 and May 2013"]. Das sind nur 6 Patienten pro Zentrum! Demnach bekamen im Durchschnitt nur 4 Studienteilnehmer je Zentrum die "echte" renale Denervation und ganze 2 Patienten die Schein-Prozedur ["to undergo renal-artery denervation or a sham procedure"].

Nach Angaben meiner mit 78 Jahren ältesten Patientin, bei der in 1/2014 die renale Denervation am Herzzentrum Berlin unter Prof. Dr. Fleck vorgenommen wurde, und auch nach Angaben weiterer Patienten vorher, ist die Prozedur spürbar schmerzhaft. In der gesamten NEJM-Publikation, aber auch in der Medtronic®-Vorveröffentlichung fehlen jedoch Hinweise auf Art und Weise bzw. Auswirkungen der Schein-Prozedur für die Betroffenen. Eines dagegen ist sicher: Die behandelnden Ärztinnen und Ärzte kannten ihre wenigen Patienten beim Namen und wussten genau, bei welchen Indexpersonen die "echte" und die "unechte" Behandlung durchgeführt wurde.

Das post-interventionelle Procedere spottet m. E. jeder Beschreibung. Denn klinisch erforderliche Veränderungen der Antihypertensiva-Medikation wurden in der 6-monatigen Nachbeobachtungsphase durchaus erlaubt ["Changes in antihypertensive medication were not allowed during the 6-month follow-up period unless they were considered to be clinically necessary."]? Zugleich lief die ursprüngliche Begleittherapie ["to be taking maximally tolerated doses of three or more antihypertensive medications of complementary classes, one of which had to be a diuretic at an appropriate dose"] aber weiter: Ganz so, als hätten die 2/3 der Patienten mit tatsächlich durchgeführter renaler Denervation überhaupt keine Blutdruck-senkenden und Medikations-modifizierenden Effekte gehabt? Das ist Studien-Design-Naivität par excellence!

Im Detail kommt es noch schöner: "The trial was designed by the first and last authors and the sponsor (Medtronic). The data were collected by the sponsor. Harvard Clinical Research Institute independently validated the analyses, with funding from the sponsor. The first and last authors prepared the first draft of this manuscript, which was then reviewed and edited by the coauthors. The sponsor had the right to review but not approve the final manuscript. The first and last authors accept full responsibility for the accuracy and completeness of the reported analyses and interpretations of the data, and they vouch for the fidelity of the study to the protocol." Das heißt mit anderen Worten, Deepak L. Bhatt, George L. Bakris und Medtronic® haben sich o h n e die anderen Autoren ein Studiendesign ausgedacht und die Erstfassung dieses Manuskripts vorbereitet. Die beiden hier erstgenannten erklären sich voll verantwortlich für die Genauigkeit und Vollständigkeit der berichteten Analysen und Dateninterpretation bzw. bürgen für die Datentreue von der Studie bis zum Protokoll. Und die Co-Autoren? - Ach ja, die waren fürs Review und die Edition zuständig.

"Simplicity HTN-3" war und ist m. E. keine echte, verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) gewesen!
Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
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