Ärzte Zeitung online, 28.12.2009

Genetische Ursachen für Störungen im Fettstoffwechsel gefunden

NEUHERBERG (eb). Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums Münchenhaben neue Genvarianten entdeckt, die für Störungen im Fettstoffwechsel verantwortlich gemacht werden. Einige dieser beim Menschen häufig auftretenden Genvarianten sind bereits als Risikofaktoren für Diabetes mellitus bekannt. Die neuen Forschungsergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis des Krankheitsbildes und seiner Entstehung bei.

Das Team vom Helmholtz Zentrum und der LMU München hat Varianten in neun verschiedenen Genen gefunden, die mit Störungen im Fettstoffwechsel in Verbindung gebracht werden konnten. Dabei gelang es erstmals, Varianten in den bekannten Diabetes-Risikogenen MTNR1B und GCKR mit Veränderungen im Stoffwechsel in Zusammenhang zu bringen (Nature Genetics, online vorab, Dezember 2009).

"Die Ergebnisse unserer Studie bringen uns bei der Suche nach Markern für Früherkennung und Therapie von schweren Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes einen entscheidenden Schritt weiter", erklärt Professor Karsten Suhre vom Helmholtz Zentrum.

Die in der Studie identifizierten Varianten verursachen zumeist Unterschiede in der Verstoffwechselung wichtiger Fettbausteine des Körpers. Das Forschungsteam bestimmte zunächst die Konzentrationen von 163 Stoffwechselprodukten in Blutproben bei 1800 Teilnehmern der Bevölkerungsstudie KORA. Im zweiten Schritt untersuchten die Wissenschaftler die Stoffwechselprofile in einer genomweiten Assoziationsstudie auf mögliche Zusammenhänge mit häufigen Genvarianten, den SNPs. Schließlich bestätigten die Forscher die gefundenen Zusammenhänge durch Wiederholung ihrer Experimente in einer unabhängigen Studie.

Die Forschungsarbeit gehört dem jungen Forschungszweig der "Metabolomics" an. Dabei bestimmen die Wissenschaftler die Konzentrationen möglichst vieler Metabolite. Bei Personen mit verschiedenen Genvarianten sind auch die betroffenen Enzyme unterschiedlich aktiv und die Konzentrationen der Stoffwechselprodukte unterscheiden sich. Diese Zusammenhänge werden zu verschiedenen genetisch determinierten Metabotypen zusammengefasst, die auf äußere Umwelteinflüsse wie Ernährung und andere Lebensbedingungen unterschiedlich reagieren können. Damit können die Metabolomics-Experten früher als bisher Risikopatienten für Stoffwechselstörungen entdecken.

Zum Abstract der Originalpublikation "A genomwide perspective of genetic variation in human metabolism"

[28.12.2009, 12:47:14]
Dr. Nabil Deeb 
Die pharmakokinetischen und pharmakogenetischen Wirkungen der Simvastatin und Ezetimibe !




Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY



Die pharmakokinetischen und pharmakogenetischen Wirkungen der Simvastatin und Ezetimibe :-


Ezetimib :-
_
Ezetimib (synonym: Ezetimibe) ist ein cholesterinsenkender Wirkstoff und der bisher einzige Vertreter aus der Gruppe der Cholesterolabsorption-Inhibitoren. Ezetimib hemmt im Darm die Aufnahme von Cholesterin und wird alleine oder in Kombination mit einem Statin oder mit Fenofibrat zur Behandlung von erhöhten Cholesterinwerten im Blut verwendet.

Synonym: Ezetimibum, Ezetimibe.

Ezetrol® ; Inegy® (+ Simvastatin)

Struktur:-
Ezetimib ist ein 2-Azetidinon.

Wirkungen :-

Ezetimib wirkt lipidsenkend durch Hemmung der Aufnahme von Cholesterol aus der Nahrung und aus der Galle. Es senkt das Gesamtcholesterin und LDL und erhöht HDL.

Wirkmechanismus:-

Es hemmt den Transport von Cholesterol und verwandten Phytosterinen aus dem Darm ins Blut durch die Bindung an das Transportprotein NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1).

Interaktionen :-

1. - Keine Interaktionen mit CYP ;
2. - Colestyramin: Verminderte Bioverfügbarkeit von Ezetimib ;
3. - Ciclosporin ;
4. - Fibrate: Bisher wurde nur die Kombination mit Fenofibrat untersucht. Die Kombination mit anderen Fibraten ist deshalb nicht indiziert.

Kann eine aggressive Cholesterin-Senkung Karzinome hervorrufen ???

Inegy (in den USA: Vytorin) ist ein Kombipräparat aus einem Statin (Simvastatin) und dem Wirkstoff Ezetimibe.

Die Studie SEAS bestätigt den fehlenden Nutzen des Kombi-Präparats gegenüber Placebo, bzw. einer herkömmlichen Statin-Monotherapie.

Es zeigte sich aber auch noch ein alarmierender zusätzlicher Effekt: Während in der Ezetimibe-Gruppe 105 neue Fälle von Krebs aufgetreten sind, waren es in der Placebogruppe nur 70 Fälle.

Um Wiederholungen zu vermeiden, vergleichen Sie bitte in diesem Zusammenhang folgendes :-

1.- aerzteblatt.de vom 23. Dezember 2009: FDA: Kein Krebsrisiko durch Ezetimib ;
2. - USA- FDA vom 22. 12.2009 :- “”Follow-Up to the August 2008 Early Communication About an Ongoing Safety Review of Ezetimibe/Simvastatin (marketed as Vytorin), Simvastatin (marketed as Zocor) and Ezetimibe (marketed as Zetia) - FDA Investigates a Report from the SEAS Trial “”.



VYCTOR-Studie mit Ezetimib/Statin :-

Eine starke Senkung der LDL-Cholesterinwerte mit einem Statin allein oder in Kombination mit dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib kann einen wichtigen Surrogatmarker der Atherosklerose bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko verringern. Dies wurde in der VYCTOR-Studie (Vytorin on Carotid Intima-Media Thickness and Overall Arterial Rigidity) gezeigt, in der es zu einer signifikanten Verringerung der Intima-Media-Dicke der Arteria Karotis . kam.

In verschiedenen Studien konnten die Kollegen nachweisen, dass eine starke Senkung erhöhter LDL-Cholesterinwerte die Plaqueprogression hemmt und sogar zu einem Rückgang der koronaren atherosklerotischen Plaques führt.


Der Zusammenhang zwischen ungünstigen Blutfettwerten und Atherosklerose ist z.Z. belegt .:-

Die große INTERHEART-Studie mit mehr als 18.000 Patienten gezeigt hat, dass Störungen des Fettstoffwechsels die Liste von Risikofaktoren für einen Herzinfarkt anführen.

Der Zusammenhang zwischen ungünstigen Blutfettwerten und Atherosklerose ist heute bestens belegt: Große Studien wie beispielsweise CARE1, HPS2, LIPID3 oder PROVE-IT4 zeigen das deutliche Bild eines linearen Zusammenhangs zwischen der Häufigkeit kardialer Ereignisse und der Höhe der Lipidwerte, insbesondere des LDL-Cholesterinwertes.

Ebenso wenig wie an diesem Risikozusammenhang bestehen Zweifel am prognostischen Nutzen einer konsequenten Senkung des LDL-Cholesterins. Der Einsatz von Statinen zur Lipidsenkung führte in großen prospektiven Interventionsstudien zu einer konsistenten Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention, wobei die Risikosenkung umso effektiver ist, je höher das individuelle Risiko ist. Durch eine Senkung des LDL-Cholesterin um 30 mg/dl wird unabhängig vom Ausgangswert das relative Risiko einer Koronaren Herzkrankheit um 30 Prozent verringert.

In zahreichen Studien ( = PROVE-IT, TNT5, IDEAL6 u.a.m.) wurde eine intensive Lipidsenkung mit einer konventionellen Lipidtherapie verglichen. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass sich bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit durch eine LDL-Senkung deutlich unter den Zielwert von 100 mg/dl der Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zur Standardtherapie verbessern lässt. Durch die stärkere Lipidsenkung wurde die Häufigkeit schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse – also Tod, Herzinfarkt, Herzstillstand oder Schlaganfall – im Vergleich zur weniger intensiven Therapie signifikant reduziert.

Deutlich demonstriert hat diese Zusammenhänge auch die POSCH-Studie7, in der durch eine operative Maßnahme (Ileumbypass) die Resorption von Gallensäure und Cholesterin aus dem Dünndarm vermindert wurde. Fazit der Untersuchung: Je niedriger die Werte von Gesamt- und LDL-Cholesterin, desto niedriger waren auch die Mortalität und die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse.

Regression der Atherosklerose :-

Inzwischen liegen auch gefäßanatomische Studien vor, die nicht nur derartige Verbesserungen der Prognose nachweisen, sondern mit bildgebenden Verfahren auch die Auswirkungen intensiver Lipidsenkung auf die Verkalkung der Gefäßwände eindrucksvoll darstellen konnten.

In den Studien REVERSAL8 und ASTEROID9 konnte etwa gezeigt werden, dass der Unterschied in der klinischen Wirksamkeit mit unterschiedlichen Effekten auf die Atherosklerose-Entwicklung korrespondiert. Der atherosklerotische Befall der Gefäßwände (Plaque) wurde mit intravaskulärem Ultraschall gemessen. Während es unter einer Statin-Standardtherapie zu einem weiteren Plaque-Wachstum kam, ließ sich bei intensiver Senkung des LDL-Cholesterins unter 70 mg/dl ein Stopp bzw. sogar eine Regression der Atherosklerose beobachten.

Ein konsequentes Cholesterin-Management mit dem Ziel des Erreichens eines Zielwertes von 100 mg/dl für Patienten mit hohem Risiko, und von 70 mg/dl für Patienten mit sehr hohem Risiko ist also für die Prognose von zentraler Bedeutung. Die Möglichkeit der kombinierten Hemmung der Cholesterin-Resorption und Cholesterin-Produktion mit einem Statin in Kombination mit der Substanz Ezetimib wird zum Erreichen dieser Zielwerte erheblich beitragen.

Die Behandlung bei uns in Europa :-

Überhöhte LDL-Cholesterin-Werte spielen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der in Europa häufigsten Todesursache, eine wesentliche Rolle. Ein LDL-Zielwert von maximal 100 Milligramm per Deziliter (mg/dl) für Patienten mit hohem Risiko, und von maximal 70 mg/dl für Patienten mit sehr hohem Risiko - das sind die neuen Behandlungsziele, die acht medizinische Fachgesellschaften im Österreichischen Cholesterin-Konsensus erarbeitet und unterschrieben haben. Damit war und ist Österreich das erste Land in Europa, das über derart breit abgesicherte Empfehlungen inklusive eines Therapieschemas zur Optimierung des LDL-Management verfügt. Ein Hintergrund: Das alarmierende Ergebnis des Großprojekts ACT, das 6.400 Risikopatienten mit diagnostisch gesicherter Koronarer Herzkrankheit untersuchte, die mit Statinen behandelt wurden. Der durchschnittliche LDL-Wert lag bei 127,9 mg/dl, nur 31 Prozent der Risikopatienten erreichten in Österreich den Zielwert von weniger als 100 mg/dl LDL. Das Statement gibt mögliche Therapiewege vor, die Option der kombinierten Hemmung der Cholesterin-Resorption (mittels Ezetimib) und Cholesterin-Produktion kann zum Erreichen dieser Zielwerte erheblich beitragen.

Beeinflussung beider Cholesterinquellen bringt weit bessere Erfolge :-

Dass es nicht immer möglich ist, mit herkömmlicher Statin-Therapie die LDL-Zielwerte zu erreichen, hat eine Reihe von Gründen.
Die Möglichkeit einer Statin-Dosissteigerung ist limitiert: Das Verhältnis Dosis-Wirkung verläuft bei Statinen nicht linear, eine Verdoppelung der Dosis bringt bloß eine zusätzliche LDL-Reduktion um 6 Prozent, weshalb viele Patienten mit einer Statintherapie allein den Zielbereich nicht erreichen.
Außerdem kann eine Dosissteigerung das Risiko unerwünschter Wirkungen erhöhen.

Ein zweiter Grund für die häufig unbefriedigende Cholesterinsenkung ist, dass es in unserem Körper zwei Cholesterinquellen vergleichbarer Bedeutung gibt, die zum Gesamtcholesterinwert beitragen. Erstens die Cholesterinaufnahme über den Darm, zweitens die körpereigene Cholesterinproduktion, die hauptsächlich in der Leber stattfindet.
Statine hemmen nur die Cholesterin-Biosynthese in der Leber.
Eine Hemmung des Resorptionsprozesses im Darm lässt sich durch Statine nicht erreichen, sondern nur durch Ezetimib. Wird Ezetimib mit einem Statin kombiniert, können beide Cholesterinquellen gezielt beeinflusst werden.

Auch im Rahmen von ACT hat dieser kombinierte Therapieansatz hohe Effektivität gezeigt. Durch die Zugabe von Ezetimib 10 mg zur bestehenden Statintherapie ließ sich eine zusätzliche LDL-Senkung von bis zu 26 Prozent erreichen. Dieses Ergebnis wird auch durch internationale Studien belegt.


Diabetiker profitieren von Ezetimib :-
Mit Simvastatin plus Ezetimib sinkt LDL-Wert ähnlich stark wie bei Nicht-Diabetikern.
Die duale Cholesterinhemmung mit Ezetimib und Simvastatin senkt das LDL-Cholesterin bei Diabetikern ebenso wirksam wie bei Nichtdiabetikern.
Belegt wurde das zum Beispiel in der VYVA-Studie ( = VytorinTM versus Atorvastatin ). Darin wurde die Wirksamkeit der Fix-Kombination aus Ezetimib und Simvastatin (in Deutschland Inegy®) mit einer Atorvastatin-Monotherapie verglichen. Die Wirkprinzipien von Ezetimib und Simvastatin ergänzen sich.


Literatur :-

1 . American Heart Association Scientific Sessions, Orlando, 14.–18.11.2009 ;
2. - Miura S, Saku K. Ezetimibe, a selective inhibitor of the transport of cholesterol. Intern Med, 2008, 47(13), 1165-70 Pubmed ;
3. - USA- FDA :- Early Communication About an Ongoing Safety Review of Ezetimibe/Simvastatin (marketed as Vytorin), Simvastatin (marketed as Zocor) and Ezetimibe (marketed as Zetia) - FDA Investigates a Report from the SEAS Trial (8/21/08) ;
4. Purser S. et al. Fluorine in medicinal chemistry. Chem Soc Rev, 2008, 37, 320–330 ;
5.-Sudhop T. et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation, 2002, 106(15), 1943-8 Pubmed
6. Rosseb ø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008 Sep 25;359(13):1343-56.
7. Peto R, Emberson J, Landray M, et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med. 2008 Sep 25;359(13):1357-66.
8. Baigent C, Landry M. Study of Heart and Renal Protection (SHARP). Kidney Int. 2003;63:Suppl 84:S207-S210.
9. Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, et al. Rationale and design of IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimibe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome. Am Heart J. 2008 Nov;156(5):826-32. . ;
10. - Rest der Literatur beim Verfasser ,




Mit freundlichen kollegialen Grüßen


Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg
/ GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 10 01 35
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e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com

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