Ärzte Zeitung online, 29.10.2012

Cholesterinsenkung

Prävention am besten von Geburt an?

Eine US-Studie mit "Mendelscher Randomisierung" zeigt: Am wirkungsvollsten wäre eine Cholesterinsenkung, wenn sie von Kindesbeinen an erfolgen würde. Aber wie lässt sich das überhaupt umsetzen? Mit einer schlichten Empfehlung.

Von Peter Overbeck

Cholesterinsenkung - am besten von Geburt an?

Plaques, hüben wie drüben: Cholesterin schon von Geburt an senken?

© Getty Images / iStockphoto

DETROIT. Der kausale Zusammenhang zwischen LDL-Cholesterin und Koronarerkrankungen gilt als gesichert.

In vielen randomisierten Studien ist übereinstimmend gezeigt worden, dass eine Senkung des LDL-Cholesterins bei Personen in der mittleren oder späteren Lebensphase die Inzidenz von Koronarereignissen deutlich reduziert, wenngleich ein nicht unerhebliches "Restrisiko" bleibt.

Die progrediente Entwicklung atherosklerotischer Koronarläsionen beginnt allerdings viel früher im Leben und verläuft über Jahrzehnte. Eine Senkung der Cholesterinspiegel, die schon sehr früh begonnen wird, könnte demnach von weitaus höherem klinischen Nutzen sein als die heute übliche, erst relativ spät begonnene lipidsenkende Therapie.

Klären ließe sich das nur in einer randomisierten kontrollierten Studie. Davon, dass junge, völlig gesunde und asymptomatische Menschen demnächst in einer solchen Studie zu Forschungszwecken über Jahrzehnte Lipidsenker schlucken, ist aber nicht ernsthaft ausgehen.

Experten für genetische Epidemiologie sehen jedoch einen alternativen Weg, um zu einer Klärung zu gelangen. Dabei bauen sie auf die Hilfe der Natur.

Diese sorgt nämlich in der Meiose für eine Zufallsverteilung von Genvarianten (Allele) - auch von solchen, die etwas mit Unterschieden in der Höhe der LDL-Cholesterinspiegel zu tun haben.

Experten sprechen deshalb gern von der "Mendelschen Randomisierung". In genomweiten Assoziationsstudien konnten zahlreiche DNA-Varianten - auch Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) genannt - identifiziert werden, welche die Ausprägung des LDL-Cholesterins genetisch determinieren - ein Leben lang.

Eine Arbeitsgruppe um Dr. Brian Ference aus Detroit hat sich dies in einer neuen Studie zunutze gemacht, die sie als "Mendelsche randomisierte kontrollierte Studie" bezeichnen (JACC 2012, online 17. Oktober).

Um herauszufinden, wie sich lebenslang niedrigere LDL-Spiegel auf das KHK-Risiko auswirken, wählten die Forscher neun Polymorphismen in sechs unterschiedlichen Genen, die alle nachweislich in ausschließlicher Beziehung zum LDL-Cholesterin stehen.

Aus allen Träger von Allelen, die mit einem niedrigeren LDL-Cholesterin assoziiert sind und quasi stellvertretend für eine lebenslange lipidsenkende Therapie standen, formierte sich der "Therapiearm" der Studie, aus den Trägern anderer Allele der "Kontrollarm".

Komplizierte Analyse - einfache Empfehlung

In neun separaten Analysen, die auf Daten von bis zu 149.000 Teilnehmern basierten, wurde zunächst festgestellt, dass das Allel für jeden der gewählten Polymorphismen mit einem niedrigeren LDL-Spiegel assoziiert war (je nach Polymorphismus zwischen 2,6 mg/dl und 16,5 mg/dl).

Weitere umfangreiche Analysen führten zu dem Ergebnis, dass das Allel für jeden Polymorphismus auch mit einem niedrigeren KHK-Risiko assoziiert war (um 6 bis 27 Prozent).

In einer Metaanalyse der Daten von mehr als 312.000 Studienteilnehmern wurde dann unter Berücksichtigung multipler unterschiedlicher Polymorphismen das Ausmaß einer lebenslangen LDL-Reduktion in Beziehung zur proportionalen Reduktion des KHK-Risikos gesetzt.

Die Berechnungen der Forscher ergaben Folgendes: Wenn die LDL-Werte schon ab der frühesten Lebensphase niedriger sind, ist die Reduktion des KHK-Risikos - bei gleicher LDL-Reduktion - dreimal stärker als im Falle der Lipidsenkung mit Statinen in der späteren Lebensphase.

War beispielsweise das LDL-Cholesterin lebenslang um 1 mmol/l (38,7 mg/dl) niedriger, betrug die damit assoziierte Senkung des KHK-Risikos 55 Prozent. Zum Vergleich: In klinischen Studien zum Nutzen von Statinen ging die gleiche LDL-Senkung nur mit einer Risikoreduktion um 24 Prozent einher.

Die Ergebnisse stützen nach Ansicht der Autoren die Hypothese, dass eine früh im Leben begonnene Senkung des LDL-Cholesterins die Entwicklung der Atherosklerose erheblich verzögern kann.

Auf diese Weise ließe sich auch das koronare "Restrisiko", das trotz aller Erfolge der Statin-Therapie immer noch relativ hoch ist, deutlich minimieren.

Die Autoren konzedieren, dass ihre Analyse eine randomisierte Studie nicht ersetzen kann. Zu möglichen Risiken einer frühen medikamentösen Lipidsenkung etwa kann sie keine Aufschlüsse geben. Eine randomisierte Studie zur jahrzehntelangen Lipidsenkung wird es aber wohl auf absehbare Zeit nicht geben.

Am Ende landen die Autoren deshalb bei ihren Überlegungen, welche praktischen Konsequenzen sich aus ihrer Studie ergeben, nach allen komplizierten Analysen doch wieder bei einer eher schlichten Empfehlung: Dass es sich lohnt, schon früh im Leben mit gesunder Ernährung und viel Bewegung sein Cholesterin auf möglichst niedrigem Niveau zu halten.

[30.10.2012, 22:01:55]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
"Das Leben des Brian?"
Die Originalarbeit "Effect of Long-Term Exposure to Lower Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in Life on the Risk of Coronary Heart Disease - A Mendelian Randomization Analysis" findet sich unter
J Am Coll Cardiol. 2012;():. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017 bzw.
http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1379036

Das von Brian A. Ference et al. eingangs formulierte Postulat, es gäbe einen quasi m o n o k a u s a l e n Zusammenhang zwischen LDL-Cholesterin und Koronarerkrankungen ist auch bei wohlwollender Betrachtung der Auffassung von "genetische Epidemiologie" hirnrissig. Denn wie erklären sich z. B. die hohe 'Number needed to treat' (NNT/1Jahr) von 277 Risiko-Patienten der Heart-Protection-Study HPS, die 1 Jahr lang behandelt werden mussten, um die Rate der koronaren Todesfälle um 1,2 Prozent von 6,9% auf 5,7% abzusenken (The Lancet, Volume 360, Issue 9326, Pages 7 - 22, 6 July 2002 - doi:10.1016/S0140-6736(02)09327-3). Andere Studien mit geringerem Ausgangsrisiko gehen von einer NNT von 300 aus. Selbst bei Hochrisiko-Patienten werden NNT von 56 berichtet.

Bei Patienten mit genetisch determiniertem niedrigen LDL müssten theoretisch KHK-Risiken ausgeschlossen sein. Und es wäre ein willkürlich-virtuelles Mendelsches Gesetz, dass Allelen-Träger, die mit einem niedrigeren LDL-Cholesterin assoziiert sind, stellvertretend für eine lebenslange lipidsenkende Therapie genommen werden dürften. Diese könnten dann zwar singen "Always look on the bright side of life!" Sie sind jedoch mit anderen Risikofaktoren und Co-Morbiditäten zwar nicht ans Kreuz, aber umso mehr mit einem generellen Koronarsyndrom-Risiko geschlagen.

Zu einem genetisch-epidemiologisch begründeten LDL-Selektionsdruck besteht wahrlich kein Anlass. Eine bereits in früher Kindheit beginnende Statintherapie, die ein statistisch nicht mal ansatzweise beschreibbares monokausales Risiko hoher LDL-Werte und konsekutivem KHK-Risiko vorweg nehmen soll, hat eher etwas mit der britischen Komikertruppe Monty Python Vergleichbares: "Zur Tür hinaus, linke Reihe anstellen, jeder nur ein Kreuz! - äh, Statin"!

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
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[30.10.2012, 16:49:20]
Dr. Günter Endlein 
Pharmasponsering
Sicher ist der überwiegende Teil der verwendeten Studien von der Pharmaindustrie gesponsert. In letzter Zeit "wackelt" der "gesicherte" kausale Zusammenhang zwischen niedrigem LDL und koronarer Erkrankung erheblich. zum Beitrag »

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