Ärzte Zeitung online, 26.03.2014

PCSK9-Hemmung

Neuer Therapieansatz zur Cholesterinsenkung

Unter den neuen Therapieansätzen zur LDL-Cholesterinsenkung wird die PCSK9-Hemmung seit einiger Zeit besonders intensiv erforscht. Geradezu eine sprudelnde Quelle neuer Studiendaten ist zurzeit ein umfangreiches Forschungsprojekt mit einem Antikörper.

Von Peter Overbeck

Neuer Therapieansatz zur Cholesterinsenkung

Gefäß verstopfendes Cholesterin-Plaque: Gibt es bald eine neue Wirkstoffklasse zur LDL-Senkung?

© Härkönen / fotolia.com

NEU-ISENBURG. Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9) ist eine Serinprotease. Das Enzym hat eine wichtige Funktion im Cholesterinstoffwechsel: PCSK9 verringert über einen verstärkten Abbau die Zahl der LDL-Rezeptoren an der Zellmembran von Leberzellen, welche das LDL-Cholesterin aus der Zirkulation entfernen.

Zirkulierendes LDL-Cholesterin wird vorwiegend durch Bindung an LDL-Rezeptoren in Hepatozyten abgebaut. LDL-Rezeptoren und daran gebundenes LDL-Cholesterin werden dabei per Endozytose in die Leberzelle geschleust.

Während LDL-Cholesterin dort weiter abgebaut wird, werden die Rezeptoren nach intrazellulärer Dissoziation zurück zur Plasmamembran transportiert, um erneut LDL-Cholesterin aufzunehmen.

PCSK9 reguliert den LDL-Cholesterinspiegel, indem es das "Recycling" von LDL-Rezeptoren beeinflusst: An PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden nicht wieder an die Zelloberfläche befördert und stehen somit nicht mehr für die LDL-Bindung zur Verfügung. Daraus resultiert ein Anstieg des LDL-Cholesterinspiegels.

Zielprotein für neue Lipidtherapie

Das macht PCSK9 als therapeutischen Ansatzpunkt so interessant: Eine Hemmung dieses Proteins hätte eine verstärkte Expression von LDL-Rezeptoren in Leberzellen zur Folge, was wiederum zu einer stärkeren Bindung und somit Reduktion des LDL-Cholesterins im Plasma führen würde.

In Studien hat sich gezeigt, dass bestimmte Veränderungen des PCSK9-Gens ("Loss-of-function"-Mutationen) mit sehr niedrigen LDL-Cholesterinspiegeln und dementsprechend mit einem verstärkten Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind.

Grundsätzlich gibt es mehrere Möglichkeiten, den durch PCSK9 vermittelten Abbau von LDL-Rezeptoren zu verhindern. Ein vielversprechender Ansatz ist die therapeutische Nutzung von monoklonalen Antikörpern gegen PCSK9, die dessen Bindung an LDL-Rezeptoren verhindern.

Schon weit gediehen ist die vom Unternehmen Amgen betriebene klinische Entwicklung des monoklonalen Antikörpers Evolocumab.

Anfang März sind die Ergebnisse einer Analyse gepoolter Daten aus vier Phase-II-Studien mit Evolocumab publiziert worden (Eur Heart J 2014; online 4. März). In diesen Studien ist der Antikörper insgesamt 1359 Patienten mit Hypercholesterinämie über 12 Wochen entweder alle zwei oder alle vier Wochen subkutan in unterschiedlichen Dosierungen subkutan injiziert worden.

LDL-Cholesterin um bis zu knapp 60 Prozent gesenkt

Im Vergleich zu Placebo wurden durch diese Behandlung die LDL-Cholesterinspiegel um 40,2 bis 59,3 Prozent gesenkt. Auch die Spiegel anderer atherogener Lipoproteine wie Apolipoprotein B (apo B), Triglyzeride und Lp (a) wurden signifikant reduziert. Zudem war ein Anstieg des HDL-Cholesterins zu verzeichnen.

Direkt an die vier Phase-II-Studien angeschlossen war die OSLER-Studie, in der Sicherheit und Wirksamkeit von Evolocumab erstmals über einen längeren Zeitraum untersucht worden sind (Circulation 2014; 129: 234-243).

In dieser offenen Folgestudie sind von den 1356 ursprünglichen Studienteilnehmern 1104 (81 Prozent) entweder einer Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper (420 mg alle vier Wochen) oder einer Standardtherapie zugeteilt worden. Die Beobachtungsdauer betrug 52 Wochen.

In dieser Zeit wurden die LDL-Cholesterinspiegel durch Evolocumab anhaltend um rund 50 Prozent im Vergleich zur Kontrollgruppe gesenkt.

Die Rate unerwünschter Effekte war unter der Antikörper-Therapie nur geringfügig höher als unter der Standardtherapie (81,4 versus 73,1 Prozent). Die drei am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (12,2 versus 9,8 Prozent), Infektionen der oberen Atemwege (7,7 versus 7,6 Prozent) und Influenza (7,1 versus 5,2 Prozent).

Das gesamte PROFICIO-Studienprogramm mit Evolocumab umfasst mittlerweile 20 Studien mit geplanten knapp 30.000 Teilnehmern, darunter 14 Phase-III-Studien zur Prüfung des neuen Cholesterinsenkers bei unterschiedlichen Patientenpopulationen.

Phase-III-Studien mit positiven Ergebnissen

Über den Ausgang mehrerer Phase-III-Studien hat der Studiensponsor Amgen die Öffentlichkeit in den letzten Wochen und Monaten im Grundsatz informiert - ohne jedoch schon konkrete Zahlen preiszugeben. Danach wurden in allen Fällen die mit den primären Endpunkten gesteckten Studienziele erreicht.

Ergebnisse von zwei Studien - LAPLACE-2 und GAUSS-2 - sollen am 30 März beim Kardiologenkongress des American College of Cardiology (ACC) in Washington vorgestellt werde.

In der LAPLACE-2-Studie ist Evolocumab in Kombination mit Statinen bei 1896 hypercholesterinämischen Patienten mit Placebo oder Ezetimib verglichen worden. In der GAUSS-2-Studie ist bei 307 Patienten mit Statin-Unverträglichkeit geprüft worden, ob Evolocumab in dieser Situation als wirksame und sichere Alternative infrage kommt.

Der neue monoklonale Antikörper ist darüber hinaus bei 614 bislang mit Lipidsenkern nicht behandelten Patienten (MENDEL-2-Studie), bei 329 Patenten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (RUTHERFORD-2-Studie) und bei 49 jugendlichen oder erwachsenen Patienten mit homozygoter FH (TESLA-Studie) untersucht worden - in allen Fällen mit positivem Ergebnis.

Im Januar 2013 ist mit FOURIER die wohl wichtigste Studie im klinischen Forschungsprojekt mit Evolocumab gestartet worden.

Ihre Ergebnisse sollen Aufschluss darüber geben, ob eine Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper auch einen positiven Einfluss auf die Inzidenz klinischer Ereignisse wie kardiovaskulär verursachter Tod und Myokardinfarkt hat. Geplant ist die Aufnahme von rund 22 500 Patienten in die Studie.

Außer Evolocumab wird mit Alirocumab (Sanofi/Regeron) derzeit ein weiterer monoklonaler Anti-PCSK9-Antikörper in einem großen Studienprogramm (ODYSSEY) auf Wirksamkeit und Sicherheit geprüft.

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