Ärzte Zeitung online, 18.02.2016

Cholesterinsenkung mit Statinen

5 Jahre behandelt, 20 Jahre profitiert

Eine Therapie, die noch Jahrzehnte später wirkt? Tatsächlich spüren Patienten, die ihren Cholesterinwert mit Statinen gesenkt haben, noch lange das "Vermächtnis" der Arznei. Den Langzeitnutzen belegt eine neue Studie.

Von Peter Overbeck

5 Jahre behandelt, 20 Jahre profitiert

Ein bisschen Speck - und ein dramatisch erhöhter Cholesterinwert: Patienten profitieren von einer Senkung mit Statinen noch Jahrzehnte später.

© Gina Sanders / fotolia.com

NEU-ISENBURG. Die durch Cholesterinsenkung mit Statinen erzielbare Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse ist von bemerkenswerter Beständigkeit. Auch 20 Jahren nach Ende einer befristeten Lipidsenkung mit Pravastatin profitieren die Patienten immer noch von den klinischen Vorteilen dieser Therapie, belegen neue Studiendaten.

Die 1995 publizierte Studie WOSCOPS ist eine der Pionier-Studien, die den Boden für die Lipidsenkung mit Statinen als anerkannte effektive Strategie zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bereitet hat. Im knapp fünfjährigen Studienverlauf wurde durch eine Therapie mit Pravastatin, die das LDL-Cholesterin im Schnitt um 26 Prozent senkte, das Risiko für Herzinfarkte und kardiovaskulär bedingte Todesfälle um fast ein Drittel im Vergleich zu Placebo reduziert.

Teilnehmer waren knapp 6.600 schottische Männer mit hohen LDL-Cholesterinwerten (im Schnitt 192 mg/dl) ohne Herzinfarkt in der Vorgeschichte.

Erste Ergebnisse 2007 veröffentlicht

Das relativ niedrige Durchschnittsalter der Teilnehmer von nur etwa 55 Jahren bot Gelegenheit, die Nachbeobachtung auch nach Studienende noch über eine lange Periode fortzusetzen. Im Jahr 2007 veröffentlichte die WOSCOPS-Studiengruppe erste Ergebnisse dieser prolongierten Nachbeobachtung. Danach waren die klinischen Vorteile der Pravastatin-Therapie auch zehn Jahre nach Studienende immer noch klar erkennbar.

Dabei ist zu bedenken, dass die meisten Teilnehmer die Statin-Therapie nach Studienende abgesetzt hatten und sich Verum- und Placebogruppe somit diesbezüglich angeglichen hatten.

Gleichwohl reflektieren auch die aktuell publizierten 20-Jahres-Ergebnisse immer noch die Wirkungen der weit zurückliegenden fünfjährigen Behandlung mit Pravastatin in der randomisierten Originalstudie. Selbst zwei Jahrzehnte nach Studienende war die Gesamtmortalitätsrate bei den Patienten, die ursprünglich dem Pravastatin-Arm zugeteilt waren, immer noch signifikant um 13 Prozent niedriger als bei zuvor mit Placebo behandelten Teilnehmer (34,7 versus 38 Prozent).

Die Studienautoren sprechen deshalb von einem "Vermächtnis" (legacy) der Jahrzehnte zurückliegenden Pravastatin-Therapie.

Schlaganfälle nicht verringert

In der Reduktion der Gesamtsterberate spiegeln sich jeweils signifikante Reduktionen der koronar bedingten Mortalität (um 27 Prozent) und der kardiovaskulären Sterblichkeit (um 21 Prozent) wider. Die Schlaganfallrate wurde dagegen nicht verringert.

Auch die kumulative Zahl kardiovaskulär bedingter Klinikeinweisungen war im Gesamtzeitraum nach vorangegangener Pravastatin-Therapie signifikant um 18 Prozent niedriger. Als Späteffekt zeigt sich dabei überraschend erstmals auch eine signifikante Reduktion von wegen Herzinsuffizienz veranlassten Hospitalisierungen.

Auch in der aktuellen Langzeitanalyse fanden sich keine Anhaltspunkte für eine Zunahme von Krebserkrankungen im Zusammenhang mit der Statinbehandlung.

Um ein Gesamt-Follow-up für den Zeitraum zwischen 1989 und 2011 erstellen zu können, hat die WOSCOP-Gruppe zusätzliche Informationen aus Sterbe- und Krebsregistern sowie aus Datenbanken des National Health Service (NHS) zu Klinikaufenthalten genutzt.

Lesen Sie dazu auch:
Leitartikel: Das späte Vermächtnis der frühen Cholesterinsenkung

[18.02.2016, 06:24:23]
Dr. Nabil Deeb 
Lipoproteinstoffwechselstörungen & die genetische Disposition der koronaren Herzkrankheiten !




Lipoproteinstoffwechselstörungen & die genetische Disposition der koronaren Herzkrankheiten !



Nabil Abdul Kadir DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY



Doctor Nabil Abdul Kadir DEEB
& Fatima Zahra Boukantar - DEEB




Die genetische Disposition der KHK :-


Die genetische Disposition der KHK hat in den meisten Fällen keine monogene Basis, wie z.B. bei der familiären Hypercholesterinämie oder dem familiären Liganden Defekt APOB 100, sondern ist meist multifaktoriell bedingt mit polygener Basis.

Die unterschiedliche genetische Disposition der KHK kann dabei durch unterschiedliche Varianten (Mutation
oder Polymorphismus) der entsprechend für die Atherosklerose wichtigen Gene erklärt werden. Mutationen
mit konsekutiver Mortalität oder starker Morbidität bei Heterozygotie (autosomal dominante Erbgänge),
werden durch evolutionäre Selektion in ihrer Prävalenz niedrig gehalten.

Genetische Polymorphismen sind primär nichts anderes als unterschiedliche Nukleotidsequenzen in einem
Genabschnitt ohne zunächst einen eindeutig zuzuordnenden Phänotyp bzw. ohne eine eindeutig zuzuordnen der Erkrankung. Dabei ist zu beachten, dass das individuelle Genom zu 99% identisch ist und in nur etwa 1‰
polymorphe Regionen vorliegen (i.d.R. SNP), wobei man von ca. 2–3 Millionen SNPs in Introns, Exons, regulatorischen und intergenen Bereichen ausgeht. Ein zentrales wesentliches Problem der Analyse genetischer Faktoren der KHK besteht bis heute darin, dass wir nicht wissen,welche und wieviel Gene die
genetische Disposition der KHK verursachen; d.h. wir wissen auch nicht, welche Gene getestet werden müssten,um die genetische Disposition für die KHK einigermaßen vollständig zu erfassen.


Pathophysiologie und Kandidatengene :-

Das derzeitige pathophysiologische Konzept der Atherosklerose geht von einer initialen Endothelläsion mit konsekutiver Dysfunktion durch unterschiedliche Noxen aus .Die weitere Pathogenese ist ein komplexes Zusammenspiel aus extrazellulärer Deposition modifizierter Lipoproteine, inflammatorischer Reaktion sowie der Synthese von extrazellulärer Matrix in der Gefäßwand. Zur Zeit wird der Inflammation eine führende Rolle zugesprochen.

Durch Endothelläsionen werden desweiteren Thrombozyten aktiviert. Im Extremfall, der sogenannten Plaqueruptur, führt die luminale Exposition von extrazellulärer Matrix über Aktivierung des Gerinnungssystems zur Gefäßthrombose und somit zum klinischen Bild der instabilen Angina pectoris bzw. des Myokardinfarktes .
Diese Stoffwechselschritte werden von einer Vielzahl von Genen kontrolliert, von denen genetische Variationen bekannt sind.

Als mögliche Kandidatengene kommen nun Gene in Frage, für die unterschiedliche Allele existieren, die z.B. aufgrund einer Veränderungen der Struktur des Genprodukts oder dessen Expression die Krankheitsentstehung der KHK beeinflussen könnten.


ACE-Hemmern und AT1- Rezeptor Blockern bei Herzinsuffizienz :-

Der vorteilhafte Effekt von ACE-Hemmern und AT1- Rezeptor Blockern bei Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt ist zumindest teilweise unabhängig von der Blutdrucksenkung zu sehen. Es entstand die These, dass Angiotensin II nicht nur in der Zirkulation, sondern auch lokal im Herzgewebe gebildet wird. Es folgten Studien, die die kardiale Angiotensin II- Bildung untersuchten. Diese nutzten Infusionen von radioaktiv markiertem Angiotensin II, um aus dem Plasma aufgenommenes von lokal synthetisiertem Angiotensin II differenzieren zu können. Es zeigte sich, dass Angiotensin II im Herz tatsächlich zu großen Teilen lokal generiert wird, sowohl unter physiologischen, als auch unter pathophysiologischen Bedingungen [van Kats et al.2000; Jan Danser und Saris 2002].


CTGF :-

Das Protein Connective Tissue Growth Factor (CTGF) im Herzen , schützt zunächst vor Herzinsuffizienz , begünstigt aber langfristig die Entstehung einer Herzinsuffizienz. Ein erhöhter CTGF-Wert könnte auch beim Menschen als Hinweis auf eine drohende Herzinsuffizienz deuten .


FABP4 :-
Die Dresdener Kollegen konnten das Adipozytäre Fettsäure-bindende Protein (adipocyte fatty acid binding protein) mit Namen FABP4.
FABP4 bindet an die Oberflächenrezeptoren der Herzmuskelzellen und schädigt direkt die Herzmuskelfunktion, indem es den intrazellulären Kalziumspiegel senkt, so die Medizinerin. Es ist bereits bekannt, dass Menschen mit Übergewicht einen deutlich höheren Spiegel an FABP4 im Blut haben, als Menschen mit Normalgewicht. Die Dresdener Kollegen konnten die direkte Auswirkung von FABP4 auf das Herz nachweisen.
Die Dresdener Kollegen wollen nun einen Hemmer entwickeln, der FABP4 daran hindert, sich an Herzmuskelzellen zu binden. Damit wäre es möglich, eine neue Zusatz-Therapie zu entwickeln, die eine der Ursachen der Herzinsuffizienz bei Übergewicht direkt mitzubehandeln.


Die Transkription von Polypeptiden kodierenden Gene erfolgt durch die RNA-Polymerase II :
Die Transkriptionsfaktoren haben große Bedeutung in der Endokrinologie , Infektabwehr u.a.m..



Lipoproteinstoffwechselstörungen & die koronaren Herzkrankheiten :-

Der Zusammenhang zwischen der Höhe des Cholesterinspiegels und dem Auftreten einer koronaren wurde bereits in der Framingham-Studie bereits oft belegt. Aus den epidemiologischen Daten ergab sich ein günstiger Effekt niedrigerer Cholesterinspiegel auf das kardiovaskuläre Risiko, welcher schließlich durch Interventionsstudien belegt wurde. In Anbetracht der großen Prävalenz von Fettstoffwechselstörungen nimmt deren Therapie einen breiten Raum in der ärztlichen Betreuung ein. Zum Verständnis der differenzierten Behandlung sind jedoch Kenntnisse der Physiologie des Fettstoffwechsels notwendig.

1. Pathophysiologie :-

Prinzipiell werden das Serumcholesterin mit seinen Fraktionen HDL- und LDL-Cholesterin sowie die Triglyzeride zur Bewertung des Risikos und der Effektivität einer eingeleiteten Therapie herangezogen.

Cholesterin als essenzieller zellulärer Bestandteil und Vorstufe von Steroidhormonen wird in überwiegendem Maß vom Körper selbst und hier vor allem in der Leber produziert. Das mit der Nahrung zugeführte Cholesterin macht nur ca. 15% des zirkulierenden Cholesterins aus, was bereits die limitierte Wirkung einer reinen diätetischen Intervention erklärt. Die Triglyzeride werden mit der Nahrung resorbiert, sodass ihr Spiegel gut mit der zugeführten Fettmenge korreliert.


Die pathologische Fettspeicherung mit Schaumzellbildung, Faserbildung und Induration durch gesteigerten Lipoprotein- und Fibrinogeneinstrom beschleunigen die Akkumulation eines cholesterinhaltigen Detritus, die bindegewebige Intimaverdickung und die Ausbildung eines Fibroatheromatösen Plaques.
Diese Plaques können über Jahre im stabilen Stadium verharren, ohne dass es zum Myokardinfarkt ( MI ) kommt. Vermutlich durch Entzündungsprozesse ausgelöst können diese Plaques aufbrechen und sich der Inhalt in das Gefäßinnere entleeren, das daraufhin durch die zusätzliche Thrombusbildung den Verschluss der Koronararterie - den AMI - verursacht. Infolge der plötzlich unterbrochenen Sauerstoffversorgung stirbt das nachfolgende Myokard ab und ist später als bindegewebige Narbe erkennbar. Bei einem MI kann es je nach Lokalisation und Ausdehnung aber auch schon innerhalb von Sekunden zum plötzlichen Herztod kommen.



Die Therapie von Hyperlipidämien :-

Die Therapie von Hyperlipidämien ist ein höchst effizientes Mittel, um atherosklerotische Ereignisse zu reduzieren. Die beste wissenschaftliche Evidenz liegt für die Anwendung von Statinen vor. Durch den differenzierten Einsatz der zur Verfügung stehenden Medikamente in Kombination mit lebensstilmodifizierenden Maßnahmen gelingt eine deutliche Verbesserung des atherogenen Lipidprofils, wie es in zunehmendem Maße bei einer Reihe von Erkrankungen wie z.B. dem metabolischen Syndrom vorliegt. Für eine effektive Therapie sind jedoch Kenntnisse der Pathogenese von Lipidstoffwechselstörungen sowie der Wirkweise der einzelnen Substanzklassen unbedingt notwendig.

Die Stockholm Ischaemic Heart Disease Study zeigte eine Senkung der Sterblichkeit durch die Kombination von Nikotinsäure und Clofibrat, das Coronary Drug Project zeigte eine Senkung der Inzidenz von Myokardinfarkten und der Sterblichkeit mit einer Nikotinsäure-Monotherapie. Subgruppenanalysen in dieser Studie zeigten eine besonders deutliche Wirkung der Nikotinsäuretherapie auf das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Diabetes (also bei jenen Patienten, die typischerweise das Lipidmuster von niedrigem HDL-Cholesterin und hohen Triglyzeriden aufweisen, welches durch Nikotinsäure verbessert wird).

Die VA-HIT-Studie gibt Evidenz für eine kardiovaskuläre Risikoreduktion durch eine HDL-steigernde Therapie mit Gemfibrozil.


Störungen des Lipidstoffwechsels :-

Die Assoziation zwischen hohen Serum-Cholesterinwerten und der koronaren Herzkrankheit (KHK), deren Prävalenz und sekundäre Mortalität mit zunehmendem Alter steigt, ist an sich wissenschaftlich gut gesichert. Bei geriatrischen Patienten ist das prädiktive Risiko für die Entwicklung einer KHK bedingt durch eine Hypercholesterinämie bis dato jedoch unklar.

Die häufigsten Lipoproteinstoffwechselstörungen sind die Hypercholesterinämie, die Hypertriglyceridämie, die Hypoalphalipoproteinämie und hohe Lipoprotein-a-Serumspiegel Lp(a). Betreffend ihre Prävalenz sind die Hypoalphalipoproteinämie und Hypercholesterinämien im hohen Alter seltener, da beide mit einer hohen Letalität verbunden sind und die betroffenen Patienten schon vorzeitig an den Folgen der Lipidstoffwechselstörung versterben. Der Wert einer cholesterinsenkenden Therapie als Primärprävention für kardiale Ereignisse und eine damit verbundene Verbesserung der individuellen Lebensqualität wird derzeit heftig diskutiert.
Manche Studien propagieren auch im Alter einen unmittelbaren Zusammenhang des Auftretens kardialer Ereignisse mit der Hypercholesterinämie, andere Studien diskutieren eine u-förmige Korrelation hoher und auch sehr niedriger Cholesterinwerte mit der Prävalenz kardiovaskulärer Sekundärereignisse. Ähnlich werden diese Korrelationen für das Auftreten eines Schlaganfalls gesehen: Hohe Serum-Cholesterinspiegel sind mit einem hohen Risiko für das Auftreten von ischämischen Insulten verbunden, niedrige Serum-Cholesterinspiegel scheinen für das Auftreten von hämorrhargischen Insulten zu prädisponieren. Daneben finden sich im Alter auch geschlechtsspezifische Unterschiede: Die kardiale Mortalitätsrate ist am niedrigsten bei einem Serum-Gesamtcholesterin von 215mg/dl (5,55mmol/l) bei betagten Männern und bei Werten von 270 bis 280mg/dl (sieben bis 7,25mmol/l) für alte Frauen.


Lp(a)-Lipoprotein und KHK :-

Lp(a) Lipoprotein , Lp (a) , hat sich zu einem etablierten, unabhängigen, aber moderat Risikofaktor für die Entwicklung von KHK. Der Blutspiegel von Lp (a) ist weitgehend durch den LPA Gen kontrolliert . Die Auswirkungen der LPA-Gen auf das Risiko der KHK sind weniger gut begründet Die Größe dieser Effekte ist mäßig stark und machen es schwierig.. Die moderate Wirkung von Lp (a) auf Herz-Kreislauf-Risiko sowie die Schwierigkeiten bei der Senkung der Lp (a) im Blut macht es weniger nützlich in der Praxis der Medizin und in der öffentlichen Gesundheit.


Literatur :-
1.- Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115 126. ;
2. Fuster V. Elucidation of the role of plaque instability and rupture in acute coronary events. Am J Cardiol 1995;76:24C 33C .
3.- Lipoprotein(a): a causal independent risk factor for coronary heart disease? Gudnason V. ; Curr Opin Cardiol. 2009 Sep;24(5):490-5 . ;
4.- Rest der Literatur beim Verfasser .



Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr

Nabil Abdul Kadir DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale

53173 Bonn – Bad Godesberg
/ GERMANY

&


Doctor Nabil Abdul Kadir DEEB
& Fatima Zahra Boukantar - DEEB


Foerderverein Palastinensischer Aerzte und Akademiker e.V.


e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com
or
e.mail: doctor.nabilabdulkadirdeeb@googlemail.com

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