Ärzte Zeitung, 10.06.2009

Diabetes plus KHK - wie therapieren?

Optimale medikamentöse Therapie ist primär ausreichend / Bypass-Op senkt die Herzinfarktrate

NEW ORLEANS(ob). Bei den meisten Diabetikern mit stabiler KHK ist eine gute medikamentöse Therapie als primäre Behandlungsstrategie zunächst völlig ausreichend. Ist wegen symptomatischer Koronarstenosen eine Revaskularisation angezeigt, scheint bei dieser Risikogruppe die Bypass-Operation von Vorteil zu sein.

Darauf lassen Ergebnisse einer großen Vergleichsstudie (BARI-2D*) schließen, die beim Kongress der amerikanischen Diabetes-Gesellschaft (ADA) in New Orleans vorgestellt worden sind. In dieser Studie sind bei 2368 Diabetikern mit KHK zwei Behandlungsstrategien verglichen worden. Eine Gruppe erhielt ausschließlich eine optimale medikamentöse Behandlung. Patienten der zweiten Gruppe wurden zusätzlich möglichst rasch einer Revaskularisation unterzogen, wobei sich je nach Koronarstatus für eine perkutane Koronarintervention oder BypassOperation entschieden wurde.

Medikamente oder Intervention: Gesamtsterberate war gleich.

Auf die Gesamtsterberate hatte die frühzeitige Revaskularisation im Vergleich zur rein konservativen Therapie keinen Einfluss: Mit jeweils 88,3 Prozent (Revaskularisation) und 87,8 Prozent (alleinige Medikation) waren die Überlebensraten nach fünf Jahren nahezu gleich.

Bei Betrachtung der kardiovaskulären Ereignisse (Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) fiel hingegen ein Unterschied auf: Patienten mit zusätzlicher Bypass-Operation waren gegen ein solches Ereignis besser geschützt als rein medikamentös behandelte Patienten (Ereignisrate: 22,4 versus 30,5 Prozent).

Entscheidend für den Unterschied zugunsten der koronarchirurgischen Revaskularisation war die niedrigere Inzidenz von Myokardinfarkten. Im übrigen musste wegen der fortschreitenden KHK auch bei 42,1 Prozent der zunächst rein konservativ behandelten Patienten eine Revaskularisation vorgenommen worden.

In der Studie sind gleichzeitig auch zwei antidiabetische Therapiestrategien verglichen worden: Die Hälfte aller Studienteilnehmer erhielt eine "Insulin-basierte" Therapie (Insulin, Sulfonylharnstoff), die andere eine auf Verbesserung der "Insulinsensitivität" zielende Therapie (Metformin, Rosiglitazon). Auch zwischen diesen beiden Behandlungsstrategien gab es in Bezug auf die Gesamtsterberate nach fünf Jahren keinen Unterschied.

Bypass Angioplasty Revascularization Investigation With Diabetes Trial

[10.06.2009, 23:39:53]
Dr. Nabil Deeb 
Bestimmte Medikamente haben eine unabhängige Wirkung auf das Risiko von Herz-Kreislauf-Mortalität und Morbidität zusätzlich zu ihren Auswirkungen auf die Risikofaktoren. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die Hauptursache für die Mo
Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.


Bestimmte Medikamente haben eine unabhängige Wirkung auf das Risiko von Herz-Kreislauf-Mortalität und Morbidität zusätzlich zu ihren Auswirkungen auf die Risikofaktoren. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die Hauptursache für die Mortalität bei diabetischen Patienten. Die Minimierung des Herz-Kreislauf-Risiko sollte ein zentrales Ziel für die Behandlung und den Patienten.

Was ist der beste Weg, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu minimieren?

Bezüglich der „“Studie, die die kardiovaskuläre Sicherheit des Insulinsensitizers Rosiglitazon belegen soll.““ sind umfangreiche Recherchen im Bereich der Pathophysiologie , Pharmakokinetik , Pharmakodynamik und Genetik-Untersuchungen sowie genauere klinische Untersuchungen der Patienten gravierend erforderlich.


Einführung zur Pathogenese und Entwicklung des Typ 2-Diabetes mellitus:-

• primärer Defekt ist eine Insulinresistenz aufgrund eines nicht genau bekannten «Postrezeptordefektes» (intrazellulärer Glukosetransport [GLUT-4], Insulin-Signaltransduktion,
•  neben der peripheren Insulinresistenz weisen Patienten mit Typ 2-Diabetes auch eine Insulinsekretionsstörung auf, die sich in einer verminderten oder fehlenden ersten Phase («early phase») der Insulinsekretion äussert (oft viele Jahre vor Diabetesmanifestation nachweisbar)
• die Insulinresistenz kann anfänglich mit einer erhöhten Insulinsekretion kompensiert werden (? Hyperinsulinämie)
• erst wenn die resultierende Hyperinsulinämie nicht mehr aufrechterhalten werden kann, steigt der Blutglukosespiegel an und der Diabetes wird klinisch manifest (lange «prädiabetische Phase»)
• eine länger bestehende Hyperglykämie kann zusätzlich die Insulinsekretion beeinträchtigen («Glukosetoxizität»; reversibel, wenn sich die ß-Zellen wieder erholen können)
• Adipositas (85% der Typ 2-Diabetiker) führt zu einer zusätzlichen Verstärkung der Insulinresistenz.
Entzündung und Immunantwort bei der Pathogenese von Typ 2 Diabetes und Atherosklerose :-
Chronische Entzündungsprozesse wie bei atherosklerotischen Komplikationen des Koronarsystems , einigen Rheumaerkrankungen, metabolischem Syndrom, Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulären Erkrankungen sind zu einem relevanten Teil auf gemeinsame genetische und umweltbedingte Risikofaktoren zurückzuführen.

Eine mögliche Beteiligung von Genpolymorphismen, die eine wichtige Rolle bei Entzündungsvorgängen spielen, in der Pathogenese der Atherosklerose, Entzündungsprozesse, entzündlichen Rheumaerkrakungen und Diabetes Mellitus Typ 2.

Die wahrscheinlich einfachste Erklärung für die Epidemie von kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes Typ 2 ist die hohe Zunahme der Adipositas und die körperliche Inaktivität. Falsche Ernährung und erhöhte Kalorienzufuhr kombiniert mit mangelnder Aktivität tragen zur Adipositas bei, indem verschiedene die Insulinresistenz fördernde Faktoren (Adipokine) von der vergrösserten Fettmasse, insbesondere der viszeralen Fettmasse, produziert werden. Körperliche Inaktivität reduziert die adäquate Verwertung von Kalorien und die Insulinsensitivität der Skelettmuskulatur.

Genetik:-

Genetischen Faktoren kommt bei der Entstehung des Diabetes Typ 2 eine wesentliche Bedeutung zu. Konkordanzraten bei monozygoten Zwillingen erreichen diesbezüglich bis zu 90%. Dementsprechend haben Zwillinge aufgrund ihrer identischen genetischen Prädisposition nahezu das gleiche Risiko, an einem Diabetes Typ 2 zu erkranken, wobei Umwelteinflüsse wie Ernährung, Bewegungsverhalten und Gewichtszunahme für die Manifestation der Krankheit eine zentrale Rolle spielen. Auch bei Geschwistern von Patienten mit einem Diabetes Typ 2 ist die Prävalenz von Diabetes hoch, ferner gibt es sicherlich gewisse Personen mit noch nicht erkannten mono- oder digenen Störungen, die bislang dem Diabetes Typ 2 zugeordnet werden. Allgemein geht man davon aus, dass sich der Diabetes Typ 2 auf dem Boden mehrerer zusammentreffender Gendefekte entwickelt (Polygenie), und dass die Art dieser genetischen Krankheitsdisposition keineswegs einheitlich ist, sondern selbst von Fall zu Fall variieren kann. Der Zusammenhang zwischen tiefem Geburtsgewicht und Diabetes lässt sich hingegen übergreifend bei den verschiedensten Ethnien belegen

Eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese des Diabetes Typ 2 spielen ebenfalls die Insulinresistenz und eine defekte Insulinsekretion.

Insulinresistenz:-

Verursacht wird die Insulinresistenz durch eine reduzierte Fähigkeit der peripheren Zellgewebe (v.a. der Muskulatur), auf normal zirkulierende Insulinspiegel zu reagieren, die das Resultat von Defekten der muskulären Glykogensynthase, der Hexokinase und des GLUT-4 (des wichtigsten insulinstimulierten Glukosetransporters) ist.

Ein Defekt des Glukosetransports muss. Als Hauptfaktor bei der insulinstimulierten Glukoseaufnahme in der Muskulatur betrachtet werden Dieses Phänomen ist höchstwahrscheinlich auf eine Störung des intramyozellulären freien Fettsäurenmetabolismus zurückzuführen.


Insulinresistenz und mitochondriale Defekte.:-

Eine defiziente mitochondriale ATP-Synthese in den Skelettmuskelzellen kann als Ursache der Insulinresistenz betrachtet werden.

Insulinresistente Individuen verfügen auch über weniger Muskelfasern vom Typ I, welche mehr Mitochondrien enthalten und die Energieversorgung mittels Oxidation gewährleisten, während die Muskelfasern vom Typ 2 glykolytisch funktionieren.

Eventuell haben die betroffenen Personen weniger Mitochondrien in der Muskulatur, was durch eine reduzierte Expression von peroxisomproliferator-aktiviertem Rezeptorkoaktivator 1a und 1b (PGC-1a + PGC-1b) hervorgerufen werden könnte.

PGC-1a-responsive Gene sind bei Übergewicht, Glukoseintoleranz und Diabetes vermindert. Defekte der ATP-Synthese werden zum Teil auch für das eingeschränkte
Ansprechen des Glukosesensors der Betazelle verantwortlich gemacht.

Betazelldefekt :-

Nur eine kompensatorische Hyperinsulinämie kann bei einer Insulinresistenz eine Normoglykämie und eine normale Anzahl freier Fettsäuren im Plasma garantieren. Beim Diabetes Typ 2 sind die Betazellen nicht mehr in der Lage, diese Hyperinsulinämie aufrechtzuerhalten, weil die Betazellmasse abnimmt und damit die Zellen in ihrer Funktion gestört sind. Dieser Umstand führt zu einem Ansteigen der Plasmaglukose und der freien Fettsäuren, zu einer gesteigerten hepatischen Glukoneogenese sowie zu einer vermehrten hepatischen VLDL-Produktion. Eine erhöhte Konzentration von Glukose und freien Fettsäuren wiederum bewirkt über die Glukoseund Lipotoxizität eine Schädigung und Apoptose der Betazellen (siehe unten) und eine erhöhte Insulinresistenz . Man nimmt heute an, dass beim Diabetes Typ 2 betazelleigene intrinsische Störungen der Insulinsekretion und –produktion vorliegen, so dass eine dauerhafte Insulin(mehr)- sekretion zur Überwindung der Insulinresistenz nicht mehr geleistet zu werden vermag und es zum progredienten Versagen der Betazellfunktion kommt.

Die Pathogenese des Diabetes Typ 2 geht ebenfalls mit einer vemehrten Bildung von Amyloidplaque einher, die noch zusätzlich zu einer Funktionsstörung und einer Reduktion der Betazellmasse führt.
Unter physiologischen Bedingungen verläuft die Insulinsekretion in zwei Phasen. Nach einem Glukosestimulus kommt es in den ersten 5–10 Minuten zu einer raschen, exzessiven Insulinsekretion (first phase insulin secretion). Dieser ersten Phase folgt dann eine zweite, langsam ansteigende Insulinausschüttung, die so lange andauert, wie der Glukosereiz besteht. Eine der ersten Betazelldefekte beim Diabetes Typ 2 ist das Wegfallen der Frühphase der Insulinsekretion, was sich klinisch in einem übermässigen postprandialen Blutzuckeranstieg äussert Diese Störung kann zumindest teilweise auf die Bildung von freien Sauerstoffradikalen bei einer, auch nur kurzzeitigen, Hyperglykämie zurückgeführt werden .

Beim Erwachsenen wird die Betazellmasse durch verschiedene Mechanismen kontrolliert: Replikation (mitogene Teilung) von bestehenden Betazellen, Neogenese (Entstehung neuer Betazellen aus Stammzellen, z.B. aus den duktalen Epithelzellen des Pankreas), Hypertrophie oder Neogenese und Apoptose.

Die Summe von Betazellreplikation, Betazellgrösse und -neogenese abzüglich der Betazellapoptose ergibt die Nettowachstumsrate der Betazellen. Eine gesteigerte Apoptose ist ein wichtiger Faktor für den Betazellverlust und das Auftreten eines Diabetes . Etwa ein Drittel aller stark Übergewichtigen entwickelt in der Regel einen Diabetes Typ 2.

Falls die Apoptose, die beim Diabetes Typ 2 erhöht ist, nicht mehr durch Replikation, Hypertrophie oder Neogenese kompensiert werden kann, kommt es zum Diabetes. Verschiedene Mechanismen können an der verstärkten Apoptose zusammenspielen:
Hyperglykämie, Hyperlipidämie, oxidativer Stress und gewisse Zytokine z.B. Interleukin – 1.

Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr
Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg
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&

Nabil DEEB
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Literatur beim Verfasser.
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