Ärzte Zeitung online, 27.07.2011

Ticagrelor - der holperige Weg zur US-Zulassung

Der Weg dahin war sehr holperig, doch jetzt ist das Ziel erreicht: Auch in den USA hat die zuständige Behörde FDA dem neuen Thrombozytenhemmer Ticagrelor die Marktzulassung für die Behandlung bei akutem Koronarsyndrom erteilt.

Von Peter Overbeck

Ticagrelor - der holperige Weg zur US-Zulassung

FDA-Chefin Margaret Hamburg - bei der Zulassung von Ticagrelor lies sich die US-Arzneimittelbehörde besonders Zeit.

© dpa

SILVER SPRING. Ticagrelor in den USA zugelassen -  diese Nachricht dürfte hierzulande wohl kaum jemandem außergewöhnlich erscheinen. Schließlich ist dieser neue Thrombozytenhemmer etwa in Deutschland unter dem Warenzeichen BriliqueTM schon seit Januar 2011 auf dem Markt.

Und doch hat es mit der US-Zulassung eine besondere Bewandtnis. Darauf lässt schon die Tatsache schließen, dass die FDA ihre Entscheidung erst jetzt getroffen hat, nachdem ein Beraterausschuss der Behörde schon im Juli 2010 die Zulassung klar befürwortet hat.

Dass die Behörde ein Jahr brauchte, um eine solche Empfehlung ihrer um Stellungnahme befragten Experten in die Tat umzusetzen, ist allerdings nicht die Regel.

Unklar, woran es gehangen hat

In dieser Zeit hat die FDA ihre angekündigte Zulassungsentscheidung mehrfach verschoben. Welche Gründe die FDA-Verantwortlichen zu dieser Verzögerung bewogen haben, ist den Ergebnissen der zulassungsrelevanten PLATO-Studie - zumindest auf den ersten Blick - nicht anzusehen.

Schließlich sind deren Resultate schon vom einberufenen Berater-Gremium als überzeugend genug bewertet worden, um eine Befürwortung der Zulassung zu rechtfertigen.

Ticagrelor hemmt die Plättchenaggregation schneller und effektiver als Clopidogrel. In der PLATO-Studie (Platelet Inhibition and Patient Outcome), an der mehr als 18.600 Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt mit und ohne ST-Streckenhebung) beteiligt waren, sind beide Plättchenhemmer in ihrer klinischen Wirksamkeit direkt verglichen worden.

Die Rate primärer Endpunktereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) wurde durch Ticagrelor signifikant um 16 Prozent im Vergleich zu Clopidogrel reduziert (Inzidenz: 9,8 versus 11,7 Prozent). Hervorzuheben ist die signifikante Verringerung auch der kardiovaskulären Mortalität (4,0 versus 5,1 Prozent).

"US-Paradox" könnte die Krux gewesen sein

Was also hat die FDA angesichts dieser Daten von einer prompten Zulassung abgehalten? Ganz offensichtlich ein markanter geografischer Unterschied in der relativen Wirksamkeit beider Thrombozytenhemmer, der als sogenannte "nordamerikanische Anomalie" oder "US-Paradox" bekannt wurde.

Während nämlich in der weltweit in 43 Ländern durchgeführten PLATO-Studie Ticagrelor im Vergleich mit Clopidogrel praktisch in allen Regionen die Nase vorn hatte, war dies in einer Region nicht der Fall: in Nordamerika.

Inzwischen gibt es für das Rätsel dieser "Anomalie" eine mögliche Erklärung, die aber in den Augen vieler Experten noch längst nicht gesichert ist. Nach dieser als "Aspirin-Theorie" kursierenden Hypothese scheinen die regionalen Wirkungsunterschiede etwas mit der Höhe der Dosis einer gleichzeitigen Behandlung mit Acetylsalicylsäure (ASS) zu tun zu haben.

In diese Richtung deuten Ergebnisse einer kürzlich publizierten Post-hoc-Analyse der PLATO-Studie, in der die 1413 US-Teilnehmer mit den übrigen 17.211 Patienten aus den anderen Ländern verglichen worden sind.

Hochdosierte ASS-Therapie eine mögliche Erklärung

Danach haben in Nordamerika signifikant mehr Patienten als im Rest der Welt (53,6 versus 1,7 Prozent) ASS in relativ hoher Dosierung (300 mg/Tag und mehr) erhalten. Das niedrigste Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse hatten Patienten, die Ticagrelor in Kombination mit der etwa in Europa üblichen, niedrig dosierten ASS-Therapie erhielten.

Die Autoren schließen allerdings auch nicht aus, dass sich der Unterschied zwischen Nordamerika und den anderen Ländern schlicht dem Zufall verdanken könnte.

Zumindest die FDA scheinen die Ergebnisse dieser Post-hoc-Analyse beeindruckt zu haben. Die Behörde hat die Zulassung von Ticagrelor mit dem Warnhinweis (boxed warning) verbunden, dass eine begleitende Therapie mit ASS in Dosierungen höher als 100 mg pro Tag die klinische Wirksamkeit von Ticagrelor verringern kann.

De facto legt sie damit den meisten US-Ärzten dringend nahe, im Falle einer Verordnung von Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom die bisher gewohnte hohe Dosierung von ASS zu ändern.

Ob sich dies als Hürde für Nutzung von Ticagrelor im klinischen Alltag erweist, bleibt abzuwarten. Einige Experten zeigten sich diesbezüglich mit Hinweis auf die Überzeugungskraft der guten PLATO-Studienergebnisse eher optimistisch.

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