Ärzte Zeitung online, 22.02.2010

Neuer Genort bietet Ansatzpunkt für Therapien gegen Vorhofflimmern

MÜNCHEN (eb). Ein internationales Forschungsteam hat einen neuen Genort identifiziert, der das Risiko für Vorhofflimmern signifikant beeinflusst. Dieser steht in funktionellem Zusammenhang zu einem Kalium-Kanal, der bei der Erregungsbildung des Herzens eine Rolle spielt.

Die Forscher unter Leitung des Privatdozenten Stefan Kääb von der LMU München fassten Daten aus fünf groß angelegten genomweiten Assoziationsstudien in einer MetaAnalyse zusammen. Dabei untersuchten sie nur Studienteilnehmer, die von einer besonderen Form des Vorhofflimmerns, dem so genannten Lone Atrial Fibrillation (Lone AF), betroffen waren.

"Durch diese sehr homogene Untersuchungsgruppe ist es uns gelungen, einen neuen Genort zu entdecken, der das Risiko für Vorhofflimmern signifikant beeinflusst, nämlich KCNN3", sagt Kääb. Dieser steht in Zusammenhang zu einem Kalium-Kanal, der bei der Erregungsbildung des Herzens eine Rolle spielt (Nature Genetics 2010, online). So könnten in Zukunft neue Wirkstoffe entwickelt werden, die gezielt an diesem Kaliumkanal ansetzen und auf diese Weise eine unkoordinierte Erregung des Herzens verringern.

Gefördert wurde das Projekt unter anderem durch das Nationale Genomforschungsnetz (NGFN), das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und den Investitionsfonds im Rahmen der Exzellenzinitiative der LMU.

Abstract der Originalstudie: "Common variants in KCNN3 are associated with lone artrial fibrillation"

Lesen Sie dazu auch:
Katheterablation erfolgreich gegen Vorhofflimmern

[23.02.2010, 14:49:14]
Dr. Nabil Deeb 
Kardiale Arrhythmien , Genmutation , Vorhofflimmern & Lone Atrial Fibrillation (Lone AF) !




Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY



Kardiale Arrhythmien , Genmutation , Vorhofflimmern
& Lone Atrial Fibrillation (Lone AF) :-

Kardiale Arrhythmien :-
Kardiale Arrhythmien gehören zu den häufigsten Erscheinungen einer Vielzahl kardiovaskulärer Krankheitsbilder. Über die zellulären und subzellulären Mechanismen kardialer Arrhythmien ist in den vergangenen Jahren viel bekannt geworden; für die genetischen Voraussetzungen hat man erst kürzlich begonnen, sich zu interessieren. Durch molekulargenetische Studien konnten mehrere Krankheitsgene für das erbliche lange QT-Syndrom ( = LQT) aufgedeckt werden. Es handelt sich bei den LQT-Krankheitsgenen durchwegs um Gene, die für Ionenkanäle kodieren. Zu dieser Gruppe ist auch das idiopathische Kammerflimmern zu rechnen, das durch Mutationen in einem LQT-Krankheitsgen verursacht wird. Kardiale Arrhythmien treten aber nicht nur bei hereditären Arrhythmieerkrankungen auf, sondern können auch mit vererbten strukturellen Herzerkrankungen assoziiert sein. So können bei der dilatativen Kardiomyopathie sinuatriale oder atrioventrikuläre Blockierungen der Entwicklung einer myokardialen Pumpfunktionsschwäche vorrausgehen. Eine genetische Form der hypertrophen Kardiomyopathie wird mit einem Präexzitationssyndrom vererbt und die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie manifestiert sich meist durch ventrikuläre Arrhythmien. Vorhofflimmern tritt im Rahmen vieler verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen auf, kann aber auch familiär bedingt sein. Möglicherweise besteht eine genetische Beziehung zur dilatativen Kardiomyopathie, da ein genomischer Lokus für beide Erkrankungen auf dem langen Arm des Chromosom 10 gefunden wurde.


Genmutation & Vorhofflimmern :-

Nach Mayo Clinic in U.S.A. wurde berichtet, dass sie eine Genmutation die Ursachen Vorhofflimmern sein könnte .
Die Änderung tritt in einem Gen kodiert, dass ein Hormon, atrial natriuretic Peptid (ANP), die Vorhofflimmern fördert.
Die Studie der Mayo Clinic in U.S.A wurde auf der Analyse der genetischen Information von einem kaukasischen Familien-und der Kontrollgruppe sowie Untersuchungen im Tiermodell basiert.

In der Regel sind Arrhythmien mit Mutationen in strukturellen Proteinen oder Ionenkanälen im Herzen verbunden, wobei eine zirkulierende Hormon als Ursache von Vorhofflimmern identifiziert ist .

Es wurde in der o.g. Studie herausgefunden, dass die 11 Familienmitglieder mit Vorhofflimmern eine gemeinsame Mutation für ANP im Gen kodiert hatten. Diese Mutation wurde nicht bei Familienangehörigen ohne Vorhofflimmern oder in nicht miteinander verwandten Patienten festgestellt.


Es wird vermutet, dass auch das Mutante ANP potenter in seiner zellulären Wirkungen als nonmutant ANP sein kann. Aber sind weitere Studien erforderlich, um festzustellen, wie das Peptid an Rezeptoren bindet und dadurch nachgeschaltete Mechanismen beeinflussen kann .


Mutationsanalysen von Patienten mit erblichen Herzrhythmusstörungen:-

Patienten mit einer familiären Form einer ventrikulären Herzrhythmusstörung und mit sporadischem Auftreten von lebensbedrohlichen kardialen Arrhythmien werden in der Regel invasiv untersucht, um mit Hilfe der diagnostischen Koronarangiographie und Ventrikulographie primäre Ursachen (koronare
Herzerkrankung, Kardiomyopathien) zu erfassen. Zur weiteren Abklärung wird häufig auch eine invasive elektrophysiologische Untersuchung durchgeführt, um Aussagen über die Genese und Prognose der Molekulare Mechanismen Stress-induzierter Arrhythmien Rhythmusstörung machen zu können.
Beim Screenings von Patienten werden Mutationen in Ionenkanal-Genen identifizieret .
Zur Analyse wird genomische DNA aus Blutproben von Patienten isoliert und die Exon-Sequenzen wichtiger Ionenkanalgene mittels PCR und SSCP Analyse überprüft.
Die amplifizierten PCR Produkte mit Auffälligkeiten werden isoliert und nach Klonierung der Fragmente durch DNA Sequenzanalyse überprüft.
Parallel werden die für eine funktionelle Analyse der Mutationen erforderlichen cDNAs wichtiger Ionenkanäle ( KCNQ1, KCNH2, KCNE1 und KCNE2 ) aus menschlicher cDNA isoliert, sequenziert und in Expressionsvektoren kloniert. Anschließend können die mutierten Kanäle in Zellsystemen exprimiert und elektrophysiologisch charakterisiert werden.


Mutationsanalyse.:-

Blockade kardialer Kaliumkanäle ! Effiziente antiarrhythmische Therapie mit Risiko !

Mutationsanalysen von Patienten mit erblichen Herzrhythmusstörungen :-

Die Inhibition des kardialen IKr ( hERG )-Kaliumstroms ist Ziel der Therapie mit Klasse III-Antiarrhythmika.


Kardiale Schrittmacher-Kanäle !

Die Sinusknotendysfunktion ist die häufigste Indikation für die Implantation eines elektrischen Herzschrittmachers. Gentherapie und Zelltransplantation stellen aktuelle Therapiekonzepte zur Restitution kardialer Funktionsstörungen dar. Eine der Ziele ist es aus genetisch modifizierten mesenchymalen
Stammzellen (MSC) ein biologisches Herzschrittmachersystem zu etablieren, welches der physiologischen Sinusknotenfunktion deutlich näher kommen sollte als elektrische Herzschrittmachersysteme.
Dazu sollen adulte MSC eingesetzt werden, die nach viraler Transduktion den Schrittmacherkanal HCN4 exprimieren, der als molekulares Korrelat vom funny Strom für die Schrittmacheraktivität im Sinusknoten verantwortlich ist.

Es werden mit Hilfe der SSCP Analyse bei Patienten mit Sinusknotendysfunktion ohne strukturelle Herzerkrankung unterschiedliche Mutationen im HCN4-Gen identifiziert.

Da weltweit bisher erst wenige HCN4 Mutationen beschrieben wurden, ist es von großem Interesse die neuen Mutationen funktionell zu charakterisieren und zu beschreiben.

Es werden daher die in unterschiedlichen Exons des HCN4 Gens auftretenden Mutationen in Plasmidvektoren kloniert und durch DNA Sequenzanalyse genetisch identifiziert.




Literatur beim Verfasser .

Kardiale Arrhythmien , Genmutation , Vorhofflimmern & Lone Atrial Fibrillation (Lone AF) !!!

Cardiac arrhythmia , Gene mutation, atrial fibrillation
& Lone Atrial Fibrillation (Lone AF) !!!

Arythmie cardiaque ,Mutation génique, la fibrillation auriculaire
& Lone Atrial Fibrillation (Lone AF) !!!

Mit freundlichen kollegialen Grüßen


Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein –
( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein –
( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 10 01 35
53439 Bad Neuenahr / GERMANY

e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com
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