Ärzte Zeitung online, 15.02.2011

"Durchbruch in der modernen Schlaganfallprävention"

HAMILTON/ESSEN (ob). Nicht jeder Patient mit Vorhofflimmern, bei dem ein erhöhtes Schlaganfallrisiko besteht, kann oder will eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten zur Prävention bekommen. Für diese Gruppe könnte bald eine neue Option verfügbar sein, die Experten als "Durchbruch in der modernen Schlaganfallprävention" begrüßen.

"Durchbruch in der modernen Schlaganfallprävention"

Schutz vor Schlaganfall - gibt es bald eine neue Therapie-Option?

© Sebastian Kaulitzki / fotolia.com

Viele Patienten mit Vorhofflimmern bekommen den Thrombozytenhemmer Acetylsalicylsaure (ASS) zur Prävention von Schlaganfällen. Das könnte demnächst anders werden: In der großen AVERROES-Studie hat sich der neue Gerinnungshemmer Apixaban in der Verhinderung von Schlaganfällen im Vergleich zu ASS als wesentlich effektiver erwiesen. Mit Apixaban behandelte Patienten hatten demnach ein um 55 Prozent niedrigeres Schlaganfallrisiko.

"Dieses Ergebnis ist ein Durchbruch in der modernen Schlaganfallpravention und wird die Weichen in der Behandlung völlig neu stellen", urteilt der Essener Neurologe Professor Hans Christoph Diener in einer aktuellen Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft anlässlich der Publikation der AVERROES-Studie (N Engl J Med 2011; online).

Diener war als Leiter des Adjudizierungskomitees an der Studie maßgeblich beteiligt. Adjudizierung bedeutet, dass in einer Studie aufgetretene Ereignisse wie Schlaganfall Herzinfarkt oder Tod von einem unabhängigen Experten-Komitee begutachtet werden, das die endgültigen Diagnosen stellt.

Vitamin-K-Antagonisten - in Deutschland wird vorwiegend Phenprocoumon genutzt - können das Schlaganfallrisiko bei Vorhofflimmern um 70 bis 80 Prozent senken. Viele Patienten, die geeignete Kandidaten für eine orale Antikoagulation mit Vitamin K ]Antagonisten sind, erhalten aber in der Praxis de facto keine entsprechende Prophylaxe - sei es, weil sie diese ablehnen oder weil Kontraindikationen oder Probleme etwa mit der regelmäßigen Gerinnungskontrolle bestehen.

In den letzten Jahren sind neue Gerinnungshemmer entwickelt worden, die im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten Vorteile aufweisen: Sie können in fixer Dosierung verabreicht werden und führen zu einer zuverlässigen Hemmung der Blutgerinnung, ohne dass regelmäßige Gerinnungskontrollen notwendig sind.

Einer dieser neuen Wirkstoffe ist der Faktor-Xa-Hemmer Apixaban, dessen klinische Entwicklung von den Unternehmen Bristol-Myers Squibb und Pfizer in einem umfangreichen Forschungsprogramm betrieben wird. Teil dieses Programms ist die AVERROES-Studie.

In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die keine Vitamin-K-Antagonisten bekamen

In diese Studie sind 5.599 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko aufgenommen worden, die entweder Vitamin-K-Antagonisten nicht einnehmen wollten oder nach Einschätzung des behandelnden Arztes ungeeignet für eine solche Prophylaxe waren. Häufigster Grund war dabei die Befürchtung, die Gerinnungswerte nicht stabil im therapeutischen Bereich halten zu können. Etwa 40 Prozent der Patienten hatten zuvor schon eine orale Antikoagulation erhalten, diese Behandlung aber abgebrochen.

Die Studienteilnehmer sind randomisiert einer Prophylaxe mit Apixaban (Zieldosis: 5 mg, zweimal täglich) oder dem Plättchenhemmer ASS (81 bis 324 mg/Tag) zugeteilt worden. Primäres Zielkriterium war das Auftreten von Schlaganfällen oder systemischen Embolien.

Schon eine Zwischenanalyse offenbarte einen deutlichen Unterschied bei der Ereignisrate zugunsten der Apixaban-Gruppe im Vergleich zur ASS-Gruppe. Daraufhin wurde die Studie nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 1,1 Jahren vorzeitig beendet.

Die jährliche Rate von Schlaganfälle und systemischen Embolien betrug demnach 1,6 Prozent (Apixaban) und 3,7 Prozent (ASS), was einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 55 Prozent durch den Faktor-Xa-Hemmer entspricht (51 versus 113 Ereignisse). Die Mortalitätsraten in beiden Gruppen unterschieden sich nicht signifikant (3,5 versus 4,4 Prozent). Das Risiko einer Klinikeinweisung aus kardiovaskulären Gründen war in der Apixaban-Gruppe signifikant um 21 Prozent niedriger (12,6 versus 15,9 Prozent)

Die Rate schwerer Blutungen war in der Apixaban-Gruppe nur leicht und nicht signifikant erhöht (1,4 versus 1,2 Prozent). Die Zahl der intrakraniellen Blutungen war in beiden Gruppen nahezu gleich. Apixaban führte seltener zu Therapieabbrüchen als ASS.

Der absolute Nutzen von Apixaban lässt sich auf Basis der Studiendaten so beziffern: Werden 1000 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko ein Jahr lang mit Apixaban statt mit ASS behandelt, lassen sich zusätzlich 21 Schlaganfälle oder systemische Embolien, neun Todesfälle und 33 kardiovaskulär bedingte Klinikeinweisungen verhindern, für den Preis von zwei schwer wiegenden Blutungskomplikationen.

[15.02.2011, 13:42:29]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
Kritische Anmerkungen zur Apixaban-Studie im NEJM
Die Studie aus dem NEJM (doi 10.1056/NEJMoa1007432) wird hier in der Ärzte Zeitung wohltuend sachlich erläutert und besprochen. Ganz im Gegensatz zur irreführend euphorischen Titelzeile in 'Deutsches Ärzteblatt Online': "ASS spielt bei der Schlaganfallprävention künftig keine Rolle mehr" reduzieren sich die Ergebnisse a u s s s c h l i e ß l i c h auf Patientengruppen mit V o r h o f f l i m m e r n (VHF).

Weiterhin bestehen die Indikationen von ASS (z. B. Aspirin, ASS) und in der Kombination mit Dipyridamol (z. B. Aggrenox) zur "Sekundärprävention v. ischämischen Schlaganfällen u. transit. ischämischen Attacken - TIA".* Bei ASS ist die Formulierung "zur Vorbeugung v. ischäm. Attacken u. Hirninfarkten, nachdem Vorläuferstadien aufgetreten sind".* Wohlgemerkt, diese Indikationen gelten nur für Patienten o h n e VHF leitliniengerecht.

Bei der Behandlung von Patienten m i t Vorhofflimmern ist die Gabe von ASS und ASS/Dipyridamol zur Schlaganfallprophylaxe durch thrombembolische Ereignisse gezielt n u r für dieses Problem in Deutschland Off-Label. Auch in den ESC-Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie vom Oktober 2010 findet sich nur die "orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon" ** (z. B. Marcumar) und n i c h t ASS. Die neuen ESC-Leitlinien zur kausalen Therapie von VHF stehen ja hier nicht zur Debatte. Sicherlich gibt man Patienten m i t VHF, die Phenprocoumon ablehnen oder bei denen es kontraindiziert ist, ASS auch aus anderen Gründen zur Absicherung, aber es ist nicht Goldstandard.

Damit lösen sich die scheinbar 'revolutionären' Ergebnisse der Apixaban-Therapiestudie aus den USA in profane Trendmeldungen auf: Patienten, für die die Vitamin-K-Antagonist-Therapie ungeeignet war ("was unsuitable" ***) bekamen doppelblind ("In a double-blind study" ***) und randomisiert entweder Apixaban 2 x 5 mg tgl. oder Aspirin 81-324 mg 1 x tgl.

Der untaugliche Versuch, Patienten mit VHF o h n e Vitamin-K-Antagonisten in der Kontrollgrupe mit dem nach ESC-Leitlinien n i c h t wirksamen ASS zu behandeln, führte in der VHF-Patientengruppe o h n e Vitamin-K- Antagonisten u n d mit der Apixaban-Therapie zu einer Risikominderung für Schlaganfall und systemischer Embolie ("reduced the risk of stroke or systemic embolism" ***). Das Risiko größerer Blutungen oder intrakranieller Hämorrhagien war in den Vergleichsgruppen nicht signifikant gesteigert.

Aber die wesentliche, klinisch hochrelevante Fragestellung: Das neue Apixaban vs. das wirksame und leitliniengerechte Phenprocoumon in der Schlaganfall- und Embolieprophylaxe bei unseren Patienten m i t Vorhofflimmern wurde hier gar nicht geprüft. Dazu läuft eine noch nicht abgeschlossene, im American Heart Journal (AHJ) angekündigte Studie, im Ergebnis noch offen. ****

Die Apixaban Studie bei Patienten mit VHF, veröffentlicht im New England Journal of Medicine NEJM, wurde von den Firmen Bristol-Myers Squibb und Pfizer mitfinanziert und gefördert ("Funded by..." ***). Im Originalmanuskript lesen sich die Pflichtangaben der Honorare und Firmenzuwendungen an die zahlreichen Autoren wie der 'Who is Who' der globalen Pharmaindustrie. Da bleiben viele Fragen an die Herausgeber des NEJM offen.

Mit freundlichen, kollegialen Grüßen, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM DO

Anmerkungen
* Gelbe Liste Pharmindex mmi 4/2010

** Ärzte Zeitung online, 13.10.2010 ESC-Guidelines

*** February 10, 2011 (10.1056/NEJMoa1007432)
*** http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1007432?query=featured_home

**** American Heart Journal Volume 159, Issue 3, Pages 331-339 (March 2010)
**** http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(09)00945-4/abstract
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