Ärzte Zeitung online, 22.07.2011

Dronedaron - FDA veröffentlicht erste Daten der PALLAS-Studie

SILVER SPRING (ob). Wegen einer Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse unter Dronedaron hat der Hersteller Sanofi Anfang Juli die Phase-IIIb-Studie PALLAS vorzeitig abgebrochen. Die US-Zulassungsbehörde FDA hat jetzt erste Informationen zur Häufigkeit dieser Ereignisse präsentiert.

In der PALLAS-Studie sollte die klinische Wirksamkeit des 2010 in Deutschland eingeführten Antiarrhythmikums Dronedaron (Multaq®) erstmals bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern geprüft werden.

Die Entscheidung zum Abbruch der Studie sei auf Anraten der den Studienablauf überwachenden Experten-Komitees erfolgt, nachdem diese im Dronedaron-Arm eine Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zum Placebo-Arm beobachtete hatten, teilte Sanofi am 7. Juli 2011 in einem Statement mit.

Am 21. Juli hat die FDA auf ihrer Website erste, noch vorläufige Zahlen (Stand: 30. Juni 2011) zur Häufigkeit dieser Ereignisse in der Dronedaron- und Placebogruppe der PALLAS-Studie veröffentlicht.

Danach war mit Ausnahme von Myokardinfarkten die Zahl aller berücksichtigten Ereignisse einschließlich Tod im Dronedaron-Arm höher als im Placebo-Arm (siehe Tabelle).

Dronedaron ist seit November 2009 in der EU zugelassen zur Behandlung von erwachsenen, klinisch stabilen Patienten mit nicht-permanentem (paroxysmalem oder persistierendem) Vorhofflimmern, um ein Wiederauftreten der Arrhythmie zu verhindern oder die Kammerfrequenz zu senken.

Grundlage dafür bilden die Daten der ATHENA-Studie. In dieser Studie reduzierte Dronedaron bei Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern den primären Endpunkt aus kardiovaskulär bedingten Klinikeinweisungen und Tod signifikant um 24 Prozent im Vergleich zu Placebo.

Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse von Daten jener Patienten, deren Vorhofflimmern im Studienverlauf als "permanent" klassifiziert wurde, haben die Erwartungen geweckt, dass Dronedaron auch bei dieser Risikogruppe die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringern könnte.

Zur Überprüfung dieser Hypothese ist 2010 die PALLAS-Studie (Permanent Atrial fibriLLAtion outcome Study using Dronedarone on top of standard therapy) gestartet worden. Das Profil der dafür vorgesehenen Patientenpopulation unterscheidet sich deutlich von dem in der ATHENA-Studie.

Für PALLAS sind gezielt Patienten mit permanenten Vorhofflimmern ausgewählt worden, die etwa aufgrund von vaskulären Vorerkrankungen oder symptomatischer Herzinsuffizienz ein deutlich höheres kardiovaskuläres Risiko hatten.

Aufgrund dieser Unterschiede zwischen beiden Studien wird nach Auffassung des Herstellers Sanofi das Risiko-Nutzen-Profil von Dronedaron in der zugelassenen Indikation durch den Abbruch der PALLAS-Studie nicht tangiert.

Die FDA wie auch die europäischen Behörde EMA raten Ärzten dringend, Dronedaron nur unter strenger Beachtung der zugelassenen Indikationen und nicht bei permanentem Vorhofflimmern zu verordnen.

Beide Behörden haben angekündigt, bei ihrer laufenden Sicherheitsprüfung von Dronedaron auch die Frage der kardiovaskulären Sicherheit mit zu berücksichtigen.

Zum Zeitpunkt des Abbruchs waren 3149 von geplanten 10.800 Teilnehmern in die Studie aufgenommen worden.

Ereignisse während der PALLAS-Studie

Dronedaron
(N=1572)
Placebo
(N=1577)
Hazard
Ratio
p-Wert
Kardiovask. Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, system. Embolien32 (2%) 14 (0,9 %)2,3 0,009
Tod, ungeplannte kardiovask. bedingte Klinikaufnahme 118 (7,5%)81 (5,1%) 1,50,006
Tod 16 (1%)7 (0,4%) 2,30,065
Herzinfarkt 3 (0,2%)3 (0,2%) 1,01
Schlaganfall 17 (1,1%)7 (0,4%) 2,40,047
Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz34 (2,2%) 15 (1%)2,3 0,008

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