Ärzte Zeitung online, 21.11.2011

PALLAS-Studie: Risiken von Dronedaron

Die jüngst beim AHA-Kongress vorgestellten und zeitgleich publizierten Ergebnisse der PALLAS-Studie zeigen: Patienten mit permanentem Vorhofflimmern und/oder Herzinsuffizienz sind wegen eines erhöhten Risikos keine Kandidaten für eine antiarrhythmische Therapie mit Dronedaron.

ORLANDO (ob). Die Suche nach Erklärungen für die konträren Ergebnisse zweier Studien mit Dronedaron (Multaq®) beschäftigt derzeit die Arrhythmie-Experten unter den Kardiologen.

Nach der vor zwei Jahren publizierten ATHENA-Studie, die für Dronedaron eine signifikante Reduktion des Risikos für den primären Endpunkt (kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung oder Tod) bei Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern belegt, nahm die Folgestudie PALLAS einen gänzlich anderen Verlauf: Im Juli 2011 musste sie wegen einer Zunahme schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in der Dronedaron-Gruppe vorzeitig gestoppt worden.

Beim Kongress der American Heart Association (AHA) in Orlando hat PALLAS-Studienleiter Dr. Stuart Connolly nun die finalen Ergebnisse vorgestellt, die zeitgleich im "New England Journal of Medicine" veröffentlich wurden (NEJM 2011; online 14. November).

Vorzeitiges Ende bereits nach 3,5 Monaten

In PALLAS ist der - offensichtlich zu ambitionierte - Versuch unternommen worden, mit Dronedaron erstmals ein Antiarrhythmikum als Therapieoption bei permanentem Vorhofflimmern zu etablieren.

Positive Ergebnisse einer retrospektiven Subgruppen-Analyse der ATHENA-Studie und die Erwartung, dass Dronedaron etwa wegen frequenz- und blutdrucksenkenden Wirkeigenschaften bei dieser Indikation von Vorteil sein könnte, bildeten, bildeten die Rationale für die PALLAS-Studie.

Diese Hoffnung musste schnell begraben werden: Bereits nach einer Verlaufsdauer von nur 3,5 Monaten kam nach Aufnahme von 3236 Patienten - rund ein Drittel der geplanten Teilnehmerzahl - das vorzeitige Ende der Studie.

Der Grund: Während in dieser relativ kurzen Zeit unter Placebo 19 primäre Endpunktereignisse (systemische Embolien, Schlaganfall, Herzinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod) registriert wurden, waren es unter Dronedaron 43 Ereignisse und damit signifikant mehr (2,7 versus 1,2 Prozent).

Eine Verdopplung der Ereignisrate unter Dronedaron ergab sich auch bei der kombinierten Analyse von kardiovaskulär bedingten Klinikeinweisungen und Todesfällen (127 versus 67 Ereignisse; 4,1 versus 7,8 Prozent).

Zwei mögliche Gründe für die Unterschiede

Rund doppelt so hoch war jeweils auch die Zahl der Todesfälle (25 versus 13) und Schlaganfälle (21 versus 10), wobei die meisten Todesfälle kardiovaskulär bedingt (21 versus 10) und davon wiederum die Mehrzahl arrhythmisch bedingt waren (13 versus 4).

Diese enttäuschenden Ergebnisse stehen in scharfem Kontrast zu den Resultaten der ATHENA-Studie, in der Dronedaron die kardiovaskuläre Sterberate um 29 Prozent und die Rate der durch Arrhythmien verursachten Todesfälle um 45 Prozent reduzierte. Die Dronedaron-Behandlung war zudem mit einer Abnahme von Schlaganfällen assoziiert.

Wie ist die Diskrepanz beider Studien zu erklären? Connolly nannte vor allem zwei mögliche Gründe. Zum einen könnte die Selektion unterschiedlicher Typen von Vorhofflimmerns - nicht permanent versus permanent - Einfluss auf das Ergebnis gehabt haben.

Anders als in ATHENA war die Rate der Patienten mit Konversion in Sinusrhythmus unter Donedaron in PALLAS verschwindend gering.

Verstärkung toxischer Digitalis-Effekte?

Zum anderen sieht Connolly erhebliche Unterschiede im Profil beider Patientenpopulationen. Für PALLAS rekrutierte Patienten waren im Schnitt älter und aufgrund vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankungen mit einem deutlich höheren Risiko belastet.

So war etwa bei etwa 70 Prozent aller Teilnehmer eine Herzinsuffizienz bekannt. Gerade bei ihnen scheint aber eine Behandlung mit Dronedaron - wie schon in der ANDROMEDA-Studie zu beobachten war - besonders nachteilig zu sein: Die Zahl der Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz war im Vergleich zu Placebo signifikant höher (43 versus 24 Ereignisse).

Als Teilerklärung für die Zunahme kardiovaskulärer Todesfälle bringen die Studienautoren auch eine mögliche Verstärkung toxischer Digitalis-Effekte ins Spiel. Knapp ein Drittel der Studienteilnehmer erhielt Digoxin, dessen Serumspiegel durch Dronedaron um 33 Prozent erhöht wurden.

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