Forschung und Praxis, 19.12.2005

Bei Vorhofflimmern führt an Antikoagulation kein Weg vorbei

ASS / Clopidogrel-Kombination in der Schlaganfall-Prophylaxe unterlegen

Die ebenso wirksame wie unpopuläre orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten ist und bleibt der Goldstandard, der bei Vorhofflimmern den bestmöglichen Schutz vor dem drohenden Schlaganfall bietet. Der in der ACTIVE-Studie gewagte Versuch, die duale Plättchenhemmung mit Acetylsalicylsäure (ASS) plus Clopidogrel als ebenso wirksame und leichter handhabbare Alternative zu etablieren, ist gescheitert.

Steht nach elektrokardiographischer Untersuchung die Diagnose Vorhofflimmern fest, ist bei Patienten mit vaskulären Risikofaktoren zur Schlaganfall-Prophylaxe die Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten angezeigt. Foto: Bilderbox

Peter Overbeck

Patienten mit Vorhofflimmern und weiteren Risikofaktoren wie Hypertonie oder Diabetes haben bekanntlich ein deutlich erhöhtes Risiko für kardioembolisch bedingte Schlaganfälle. Wirksamen Schutz bietet hier die orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon oder Warfarin, die in kontrollierten Studien das Schlaganfall-Risiko um bis zu 70 Prozent reduzierte.

Antikoagulation fordert Patienten und Ärzten allerdings einiges ab. In Abhängigkeit von Alter, Körpergewicht, Ernährungsgewohnheiten und Ko-Medikation kann die Gerinnungseinstellung sehr schwanken. Der Grat zwischen erhöhtem Blutungsrisiko (bei zu scharfer Antikoagulation) und dem durch das Vorhofflimmern erhöhten Embolierisiko (bei nicht konsequenter Einstellung) ist schmal. Regelmäßige Gerinnungskontrollen mit entsprechenden Dosisanpassungen sind deshalb notwendig.

Überlegenheit der Antikoagulation bei Vorhofflimmern
Endpunkt
Clopidogrel + ASS
Antikoagulation (Warfarin)
Vaskuläre Ereignisse (Rate/Jahr)
5,64 %
3,93 %
Schwerwiegende Blutungen (Rate/Jahr)
2,4 %
2,2 %
Quelle: S. Connolly, Tabelle: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
ACTIVE-W-Studie: Die Rate vaskulärer Ereignisse war in der Plättchenhemmer-Gruppe um 47 Prozent höher als in der Gruppe mit Antikoagulation.

Diese Limitierungen sind ein wesentlicher Grund dafür, daß viele Patienten mit Vorhofflimmern im Praxisalltag trotz des dokumentierten präventiven Nutzens keine Antikoagulation erhalten. Und wird behandelt, dann liegen die Gerinnungswerte oft nicht im empfohlenen therapeutischen Zielbereich (INR 2,0 - 3,0).

Schon seit geraumer Zeit ist man deshalb in der klinischen Forschung auf der Suche nach komfortableren und mit weniger Problemen behafteten Alternativen zur Antikoagulation. Als mögliche Option geriet dabei auch die Strategie der dualen antithrombozytären Therapie mit ASS plus Clopidogrel ins Blickfeld.

Mit dieser Strategie konnte in klinischen Studien (CURE, CREDO) bei Patienten mit stabiler und instabiler Koronarerkrankung die Rate kardiovaskulärer Ereignisse deutlich stärker gesenkt werden als durch plättchenhemmende Monotherapie mit ASS.

Auch ASS hat in der Schlaganfall-Prophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern Wirkung bewiesen, blieb allerdings mit einer Risikoreduktion um etwa 20 Prozent in seiner Effizienz deutlich hinter der oralen Antikoagulation zurück. Die Hoffnung bestand, daß dieses Defizit durch additive antithrombotische Effekte von Clopidogrel ausgeglichen werden könnte und das Plättchenhemmer-Duo so zu einer dem Goldstandard Antikoagulation ebenbürtigen Alternative avancieren würde. Diese Hoffnung ist in der im Frühjahr 2003 gestarteten ACTIVE-Studie leider enttäuscht worden.

Im ACTIVE-W benannten Teil dieses dreiarmigen Studienprogramms sind 6706 Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens einem weiteren vaskulären Risikofaktor einer Behandlung mit ASS / Clopidogrel oder mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin zugeteilt worden.

Im September 2005 ist dieser Studienarm nach etwa 17monatiger Laufzeit vorzeitig gestoppt worden. Der Grund: Bei einer jährlichen Rate vaskulärer Ereignisse (Schlaganfall, Herzinfarkt, Embolien, vaskulärer Tod) von 5,6 Prozent (ASS / Clopidogrel) und 3,9 Prozent (Antikoagulation) hatte der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen ein nicht mehr tolerables Maß erreicht.

Wider Erwarten war die jährliche Rate der ernsten Blutungskomplikationen in der ASS / Clopidogrel-Gruppe nicht niedriger als in der Gruppe mit Antikoagulation (2,4 versus 2,2 Prozent).

Eine Subgruppen-Analyse lieferte dazu erhellende Informationen. Wie sich im Studienverlauf herausstellte, hatten drei Viertel aller rekrutierten Patienten schon vor Aufnahme in die Studie eine Antikoagulation mit Warfarin erhalten, nur ein Viertel war unbehandelt.

In der Subgruppe derjenigen Patienten, die nach Eintritt in die Studie von Antikoagulation auf ASS /Clopidogrel umgestellt wurden, war die Rate vaskulärer Ereignisse signifikant höher als bei den Patienten, die schon vorher eine Antikoagulation erhalten hatten und diese in der Studie beibehielten. Auch die Blutungsrate war bei Umstellung von Antikoagulation auf duale Thrombozytenhemmung tendenziell höher als bei fortgesetzter Antikoagulation.

In der Subgruppe der Patienten ohne vorherige Antikoagulation sah es anders aus: Hier gab es keinen signifikanten Unterschied in der Rate vaskulärer Ereignisse zwischen den nach Studienbeginn mit ASS / Clopidogrel oder Warfarin behandelten Gruppen. Blutungen waren bei plättchenhemmender Therapie tendenziell seltener.

Nach dieser Subgruppen-Analyse spiegelt das Ergebnis der ACTIVE-W-Studie wohl eher die Konsequenzen wider, die aus der Umstellung von oraler Antikoagulation auf Plättchenhemmung mit ASS / Clopidogrel resultieren, kommentierte Studienleiter Professor Stuart Connolly. Die Studie sagt weniger darüber aus, welchen Nutzen die ASS / Clopidogrel-Therapie im Vergleich zur Antikoagulation bei zuvor nicht antikoagulatorisch behandelten Patienten hat.

FAZIT

An der oralen Antikoagulation führt in der Prophylaxe des Schlaganfalls bei davon bedrohten Patienten mit Vorhofflimmern nach wie vor kein Weg vorbei. Die duale Plättchenhemmung mit ASS / Clopidogrel reicht in der Wirkung an diesen Standard nach den Ergebnissen der ACTIVE-W-Studie nicht heran. Nach den auch in dieser Studie gemachten Erfahrungen profitieren die Patienten allerdings nur dann von der überlegenen Wirkung der oralen Antikoagulation, wenn der Zielbereich der Gerinnungseinstellung auch tatsächlich dauerhaft erreicht wird.

Was beim ACTIVE-Projekt noch geprüft wird

Die ACTIVE-Studie (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) ist ein großangelegtes Forschungsprojekt bei Patienten mit Vorhofflimmern, das aus drei Komponenten besteht.

Im ACTIVE-W-Studienarm ist bei etwa 6700 Patienten die Kombination ASS / Clopidogrel mit der oraler Antikoagulation als Standardtherapie in ihrer präventiven Wirkung auf vaskuläre Ereignisse verglichen worden. Ziel war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit des Thrombozytenhemmer-Regimes. Dieser Arm ist nach sichtbar gewordener Überlegenheit der Antikoagulation im September 2005 vorzeitig gestoppt worden (siehe Artikel oben).

Auch Wirkung von Irbesartan bei Vorhofflimmern getestet

Unverändert fortgesetzt werden dagegen die beiden anderen Studienarme ACTIVE-A und ACTIVE-I. Im ACTIVE-A-Arm werden ausschließlich Patienten mit Vorhofflimmern - geplante Zahl: 7500 - aufgenommen, die aufgrund von Kontraindikation eine Antikoagulation nicht erhalten können oder diese ablehnen. Ziel ist in diesem Fall, die Überlegenheit der ASS / Clopidogrel-Kombination im Vergleich zur ASS-Monotherapie nachzuweisen.

Im ACTIVE-I-Arm wird schließlich nach einer Antwort auf die Frage gesucht, ob sich durch eine Behandlung mit den AT1-Rezeptorblocker Irbesartan bei Patienten mit Vorhofflimmern die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse weiter reduzieren läßt. (ob)

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