Ärzte Zeitung, 17.10.2007

Ursache für Zelltod bei Apoplexie aufgedeckt

Wachstumsfaktor löst programmierten Zelltod aus / Wissenschaftler arbeiten bereits an Entwicklung von Medikamenten

BERLIN (eb). Bei einer Verletzung des Rückenmarks oder bei einem Schlaganfall gehen bekanntlich massiv Nervenzellen im Gehirn zugrunde - auch gesunde. Deutschen und dänischen Forschern ist es jetzt gelungen, im Tierversuch zu zeigen, dass der Untergang solcher Zellen begrenzt werden kann. Das gelingt, wenn ein Gen abgeschaltet wird, das an diesem Prozess beteiligt ist. Jetzt entwickeln die Wissenschaftler Medikamente, die das Absterben von Nervenzellen nach Verletzungen begrenzen.

Ursache für den Untergang vieler Nervenzellen ist ein Wachstumsfaktor, den die verletzten Zellen ausschütten, das proNGF (pro-nerve growth factor, Vorläufer des Nervenwachstumsfaktors). Dieses Eiweißmolekül bindet an den Zelloberflächen-Rezeptor Sortilin. Der Rezeptor sitzt auf allen Nervenzellen, auch auf den gesunden Zellen. Dockt proNGF an Sortilin, löst der Wachstumsfaktor dadurch ein Signal aus, das die tödliche Kaskade anstößt, die zum programmierten Zelltod - zur Apoptose - führt. Das könnte auch eine Erklärung dafür sein, weshalb nicht nur die geschädigten Nervenzellen sterben, sondern auch das umliegende gesunde Nervengewebe untergeht.

Auch gesundes Gewebe geht massiv zu Grunde

Was für die Entwicklung von Embryonen unabdingbar ist, ist für den erwachsenen Organismus verhängnisvoll. Der durch proNGF ausgelöste Zelltod sorgt im Embryo dafür, dass sich das Nervensystem gezielt und kontrolliert ausbildet, ohne auszuufern. Im erwachsenen Organismus dagegen führt dieser Todesfaktor dazu, dass bei Verletzungen im Gehirn immer auch massiv gesundes und nicht nur geschädigtes Nervengewebe abstirbt.

"Das heißt, die Nervenzellen gehen nicht etwa nur durch den ursprünglichen Schaden, wie zum Beispiel den Mangel an Sauerstoff beim Schlaganfall zugrunde, sondern ganz wesentlich durch die Bindung von proNGF an Sortilin", erläutert Professor Thomas E. Willnow vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin-Buch.

Die Wissenschaftler um Willnow und Professor Anders Nykjaer von der Universität Aarhus in Dänemark hatten nach der Knock-out-Methode Mäuse gezüchtet, denen der Rezeptor Sortilin fehlt. Die Methode, einzelne Gene gezielt auszuschalten, ist in diesem Jahr mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet worden. Die Forscher entdeckten, dass bei jenen Mäusen, die kein Sortilin auf ihren Nervenzellen tragen, wesentlich mehr Neuronen bei einer Rückenmarksverletzung überleben, als bei Mäusen, die noch über die Sortilin-Bindungsstelle verfügen (Nature Neuroscience online). Letztere verlieren bis zu 40 Prozent der betroffenen Nervenzellen.

Eine ideale Zielscheibe für neue Medikamente

"ProNGF und Sortilin sind eine ideale Zielscheibe für die Entwicklung von Medikamenten", ist Willnow überzeugt. "Gelänge es, den Rezeptor Sortilin mit einem Medikament zu blockieren und damit zu verhindern, dass proNGF daran binden kann, wäre es möglich, zum Beispiel Patienten mit Rückenmarksverletzungen zu behandeln und die Schädigung des Nervengewebes zu begrenzen", sagt Willnow.

Es wird vermutet, dass proNGF bei mehreren anderen neurologischen Erkrankungen, zum Beispiel bei Multipler Sklerose, M. Alzheimer und M. Parkinson den Tod von Nervenzellen auslöst. Diese Krankheiten könnten deshalb nach Ansicht von Willnow auch für solch eine Behandlungsstrategie infrage kommen. "Allerdings gibt es für diese Erkrankungen im Mausmodell noch keinen Nachweis dafür, dass die Ausschaltung von Sortilin den Untergang von Nervengewebe reduziert. Aber wir arbeiten daran."

Der jetzt von Willnow und Professor Anders Nykjaer von der Universität Aarhus in Dänemark erbrachte Beweis, wonach die Blockade von Sortilin den neuronalen Zelltod bei Rückenmarksverletzungen verringert, ist das Ergebnis einer für wissenschaftliche Verhältnisse relativ kurzen Zeitspanne. Erst im Jahr 2001 hatten Neurowissenschaftler in den USA proNGF als Verursacher für das Absterben von Nervenzellen identifiziert. Wie der Faktor das macht, war aber zu diesem Zeitpunkt noch unklar. Im Jahr 2004 schließlich hatten Willnow und Nykjaer belegen können, dass der Faktor proNGF seine tödliche Wirkung auf Nervenzellen über den Oberflächenrezeptor Sortilin ausübt.

Sortilin gehört zur Familie der VPS-Rezeptoren (vacuolar protein sorting-Rezeptoren). Sie sind an der Verteilung der Eiweißmoleküle in der Zelle beteiligt und wurden vor allem in Hefezellen intensiv untersucht.

FAZIT

Die Ursache für den massiven Zelluntergang etwa bei einem Schlaganfall ist nicht etwa der Mangel an Sauerstoff. Neue Forschungsergebnisse zeichnen ein ganz anderes Bild: Das Zellensterben beruht offenbar ganz wesentlich auf der Bindung eines Vorläufermoleküls des Nervenwachstumsfaktors an den Rezeptor Sortilin auf der Zelloberfläche geschädigter und gesunder Zellen. Dieses Anheften löst ein Signal aus, das jene tödliche Kaskade anstößt, die zum programmierten Zelltod führt.

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