Thrombose/Schlaganfall

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Modul: Thromboembolische Ereignisse bei Adipositas – Leitsymptome schwerer erkennbar

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Ärzte Zeitung online, 15.10.2013

Kunstklappen

Kein Fall für Dabigatran

Neue Antikoagulanzien sind gegen Schlaganfall bei Vorhofflimmern mindestens so wirksam wie Vitamin-K-Antagonisten. Zu folgern, dass sie dann wohl auch bei Patienten mit mechanischen Herzklappen eine gute Alternative sind, wäre ein Trugschluss.

Von Peter Overbeck

AMSTERDAM. Patienten mit mechanischen Herzklappen sind zum Schutz vor Thromboembolien auf die Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Phenprocoumon oder Warfarin angewiesen.

Bei Vorhofflimmern war der Thrombinhemmer Dabigatran in der RELY-Studie je nach Dosierung gleich oder stärker wirksam in der Schlaganfall-Prophylaxe als Warfarin.

Diese Daten waren Ausgangspunkt für den Versuch, mit Dabigatran das seit langem bestehende Monopol der VKA in der Gerinnungshemmung bei Patienten mit mechanischen Herzklappen zu brechen. Auch positive Ergebnisse am Tiermodell ermutigten zu dem Schritt.

RE-ALIGN zur Dosisfindung

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Zunächst musste aber die für Patienten mit Klappenprothesen geeignete Dabigatran-Dosis gefunden werden.

Das sollte in der Phase-II-Studie RE-ALIGN geschehen, deren Ergebnisse Studienleiter Professor Frans Van de Werf aus Leuven erstmals beim ESC-Kongress im Detail vorgestellt hat.

In die Studie wurden Patienten aufgenommen, denen entweder kurz zuvor (3-7 Tage, Population A, 79 Prozent der Teilnehmer) oder schon vor mehr als drei Monaten (Population B, 21 Prozent) bei einer Operation eine mechanische Herzklappe eingesetzt worden war.

Getestet wurde ein Dosierungsalgorithmus, der auf den in der RELY-Studie gemachten Erfahrungen basierte. Die Untersucher verglichen die Standard-Therapie mit Warfarin (INR-Ziel: 2 bis 3 oder 2,5 bis 3,5, je nach Risiko) mit verschiedenen Dabigatran-Dosierungen (150 mg, 220 mg und 300 mg, jeweils zweimal täglich)

Noch vor Erreichen der geplanten Teilnehmerzahl von 405 wurde die Studie nach Rekrutierung von 252 Patienten gestoppt.

Der Grund: Unter Dabigatran waren sowohl mehr thromboembolische Ereignisse als auch mehr Blutungskomplikationen als unter Warfarin aufgetreten.

Mehr Schlaganfälle und Blutungen

Während in der Dabigatran-Gruppe (n = 168) neun Patienten (5 Prozent) einen Schlaganfall erlitten, war davon im Warfarin-Arm (n = 84) kein Patient betroffen.

Alle Schlaganfälle wurden bei Patienten mit früher postoperativer Dabigatran-Therapie (Population A) beobachtet. Asymptomatische Klappenthromben waren unter Dabigatran bei fünf Patienten (3 Prozent), unter Warfarin jedoch bei keinem Patienten nachweisbar.

Zu schweren Blutungen kam es bei sieben Patienten (4 Prozent) unter Dabigatran und bei zwei Patienten (2 Prozent) unter Warfarin.

In allen Fällen handelte es sich um hämorrhagische Perikard-Ergüsse, die unter Dabigatran ausschließlich bei kurz zuvor operierten Patienten (Population A) auftraten.

Wie sind diese Unterschiede zwischen Dabigatran und Warfarin zu erklären? Möglich sei, dass die erreichten Dabigatran-Wirkspiegel vor allem in den ersten Wochen zu niedrig waren, spekulierte Van de Werf. Angesichts der relative niedrigen Zahl von Ereignissen könne auch Zufall im Spiel gewesen sein.

Plausibler erscheint Van de Werf aber eine andere Erklärung, nämlich ein Unterschied im Wirkmechanismus beider Gerinnungshemmer.

Die Aktivierungswege der Koagulation bei Vorhofflimmern und nach Implantation mechanischer Klappenprothesen seien nicht die gleichen.

Vitamin-K-Antagonisten vermutlich besser geeignet

Speziell für Patienten mit mechanischen Herzklappen seien vermutlich Vitamin-K-Antagonisten, die auf mehreren Ebenen - so auch via Faktor IX - in die Gerinnungskaskade eingreifen, besser geeignet als Dabigatran, das gezielt die Thrombin-Aktivität hemmt.

Sollte diese Hypothese zutreffen, stünde auch die Effektivität von Faktor-Xa-Hemmern bei Patienten mit mechanischen Herzklappen infrage.

Die RE-ALIGN-Studie zeigt, welche Risiken für Patienten mit einem "Off-Label"-Gebrauch neuer Gerinnungshemmer verbunden sein können.

Nachdem der Hersteller Boehringer Ingelheim im Dezember 2012 den negativen Verlauf der Studie publik gemacht hatte, reagierten die Zulassungsbehörden FDA und EMA prompt.

Anfang Januar 2013 informierte der Hersteller Ärzte und Apotheker in einem Rote-Hand-Brief über eine erfolgte Änderung der Fachinformation zu Dabigatran.

Aufgrund der RE-ALIGN-Ergebnisse war der darin schon zuvor enthaltene Warnhinweis, Dabigatran nicht bei Patienten mit künstlichen Herzklappen anzuwenden, explizit in eine Kontraindikation umgewandelt worden.

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