Ärzte Zeitung, 21.02.2005

Neuer Wirkstoff schützt Zellen vor dem Angriff durch HIV

Gut verträglicher Hemmstoff des Chemokin-Rezeptors CCR5 auf Zellen wird bereits in diesem Sommer in der ersten Phase-3-Studie geprüft

LONDON (awa). Das HI-Virus braucht außer dem CD4-Rezeptor noch eine zusätzliche Andockstelle, einen Korezeptor, um in die Immunzelle eindringen zu können. Meist ist dies der Chemokin-Rezeptor CCR5, der mit dem neuartigen oral verabreichten CCR5-Antagonisten 873140 spezifisch gehemmt werden kann. Die Substanz befindet sich bereits in Phase 2 der klinischen Prüfung. Die Phase 3 soll noch in diesem Sommer starten.

Obwohl mittlerweile 20 verschiedene HIV-1-Medikamente aus vier Substanzklassen zur Verfügung stehen, sind neue Therapie-Ansätze weiterhin nötig. Denn Resistenzen und Langzeitnebenwirkungen schränken die antiretrovirale Therapie häufig ein. "Eine vielversprechende Erweiterung der Therapiemöglichkeiten bieten Substanzen, die das Eindringen des Virus in die Wirtszelle verhindern können und damit auch dessen Vermehrung in der CD4-Zelle", betonte Dr. Graeme Moyle vom Westminster Hospital in London. Ein wichtiger Ansatzpunkt ist die Blockade des Chemokin-Rezeptors CCR5, denn ohne ihn kann das HI-Virus zwar an die CD4-Zelle binden, aber nicht in die CD4-Zelle eindringen.

Dieses neue Prinzip - nicht das Virus, sondern die menschliche Wirtszelle ist Angriffsziel der Therapie - könne die Anzahl der HI-Viren im Blut effektiv senken, berichtete Moyle auf einer Veranstaltung des Unternehmens GlaxoSmithKline in London. Dies habe die Auswertung einer ersten Dosisfindungsstudie mit dem oralen CCR5-Rezeptorblocker 873140 des Unternehmens ergeben.

Insgesamt 40 zuvor behandelte und zuvor nicht behandelte HIV-Patienten erhielten randomisiert und doppelblind einmal täglich 200 mg oder 600 mg oder zweimal täglich 200 mg oder 400 mg des Mittels oder Placebo. Die Viruskonzentration im Blut lag zu Beginn der Studie zwischen 17 400 und 45 700 HIV-RNA-Kopien. Nach zehn Tagen verringerte sie sich um bis zu 1,66 Log-Stufen, also um mehr als 95 Prozent.

Die besten Ergebnisse wurden mit zweimal täglicher Dosierung erreicht: Mehr als eine Log-Stufe Reduktion, das heißt Verringerung um 90 Prozent der Virusmenge, konnte bei 75 Prozent der Patienten mit 200 mg und bei allen Patienten mit 600 mg gemessen werden. Es traten nur leichte gastrointestinale Beschwerden in den ersten drei Therapietagen auf.

Mittlerweile läuft die Aufnahme von Patienten in zwei weitere Phase-2-Studien, an denen 300 bisher nicht behandelte Patienten teilnehmen sollen, wie Dr. Garrett Nichols vom Unternehmen mitteilte. In der einen Studie wird der CCR5-Antagonist in verschiedenen Dosierungen mit dem Proteasehemmer Lopinavir/r kombiniert. Als Kontrollgruppe dient Lopinavir/r plus die Nukleosidanaloga 3TC/AZT. In der anderen Studie wird die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination des CCR5-Antagonisten plus 3TC/AZT geprüft, in der Kontrollgruppe der nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz plus 3TC/AZT. Die erste Phase-3-Studie mit zuvor intensiv behandelten Patienten soll im Sommer beginnen.

STICHWORT

CCR5-Rezeptor

Der CCR5-Rezeptor gehört zu den Chemokin-Rezeptoren, die durch die äußere Hüllmembran reichen und auf Monozyten und T-Zellen vorkommen. Normalerweise vermitteln Chemokine wie RANTES und MIP-1-alpha eine Immunantwort von CD4-positiven Zellen auf Entzündungen, indem die Chemokine an den CCR5-Rezeptor binden. HIV-1 benutzt allerdings genau diesen Chemokin-Rezeptor auf den CD4-Zellen, um in deren Zellinneres zu gelangen und sich dort zu vermehren.

Dafür sind mehrere Schritte nötig: Das Hüllprotein gp120 von HIV-1 dockt an den Rezeptor der CD4-Zelle an. Dadurch kommt es zu einer Konformationsänderung der beiden Proteine, und gp120 kann an den CCR5-Rezeptor binden. Erst danach ändert ein weiteres HIV-Protein, das Transmembranprotein gp41, seine Form, und die Membranen des Virus und der Wirtszelle können verschmelzen. Der CCR5-Antagonist 873140, der fast 200mal kleiner ist als der CCR5-Rezeptor selbst, bindet an den Rezeptor und zwingt diesen in eine Konformation, die verhindert, daß der Aids-Erreger andocken kann.

Schreiben Sie einen Kommentar

Überschrift

Text

"Digitalisierung lässt sich nicht klein hoffen"

Die Digitalisierung lässt sich nicht aufhalten, die Ärzte sollten sich daher aktiv daran beteiligen, appellierte der Blogger Sascha Lobo auf dem Ärztetag. mehr »

Alle wichtigen Videos vom Ärztetag

Digitalisierung, Angst vor Veränderung, Wunschminister: Die Ärztezeitung fasst für Sie die wichtigen Themen des Ärztetags in kurzen Videos zusammen. mehr »

Massive Technik-Pannen behindern Ärztetag

Nicht einsehbare Anträge, verschobene Abstimmungen: Technische Probleme machen Delegierten und Journalisten gestern unmd heute auf dem Ärztetag arg zu schaffen. mehr »