Ärzte Zeitung online, 15.03.2011

HIV: Forscher betrachten den Virusaufbau jetzt im Detail

MÜNCHEN (eb). Eine internationale Forschergruppe hat ein Verfahren entwickelt, mit dem sich im Detail zeigen lässt, wie neue Aids-Erreger in infizierten Zellen entstehen.

Forscher betrachten im Detail den Zusammenbau des Aids-Erregers

Modell des HI-Virus: Ein Forscherteam nimmt den Aidserreger mit einem neuen Verfahren genau unter die Lupe.

© dpa

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) - der Erreger der Immunschwächekrankheit Aids - dringt in menschliche Immunzellen ein und lässt sie neue Virionen produzieren, die dann selbst neue Zellen befallen.

Ein Team um Professor Don C. Lamb aus München und Privatdozentin Barbara Müller vom Universitätsklinikum Heidelberg hat nun die Beteiligung bestimmter zellulärer Komponenten an der Freisetzung der Virionen analysiert und festgestellt, dass ein bestimmtes Enzym - als VPS4A bezeichnet - dabei eine aktivere Rolle spielt als bisher angenommen.

Zusammenspiel mit Zellproteinen beobachtet

Dieses Molekül war bisher nur als Akteur nach der Abschnürung der Viruspartikel beim Ausschleusen aus der Zelle aufgefallen, wie es in einer Mitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität München heißt.

Dank hoch entwickelter Mikroskopie-Technik haben die Forscher nun aber nachgewiesen, dass mehrere Komplexe aus jeweils einem Dutzend VPS4A-Molekülen an jener Stelle der Zellmembran aktiv wird, an der kurz darauf ein neu synthetisiertes Virion freigesetzt wird.

"Wir können so erstmals im Detail zeigen, wie zelluläre Proteine mit HIV in der Zelle interagieren, damit neue Viren entstehen. Letztendlich ist es unser Ziel, den gesamten Lebenszyklus von HIV zu beleuchten", so Lamb.

"Mit unseren Methoden können wir zudem den Effekt von Therapeutika in der Zelle beobachten, um sie möglicherweise zu verbessern oder um neue Wirkstoffe zu entwickeln." (Nature Cell Biology online, 10. März 2011).

Grünes Leuchten unter dem Mikroskop

Viren sind Freibeuter: Sie schleusen ihr Erbgut in Wirtszellen ein und programmieren diese so um, dass der zelluläre Stoffwechsel neue Viren synthetisiert. Für seine Freisetzung aus den befallenen menschlichen Immunzellen benutzt HIV auch zelluläre Komponenten.

Der ESCRT-Komplex etwa spielt in der Zelle eine wichtige Rolle bei der Beladung und Abschnürung zellulärer Transportvesikel. HIV nutzt ESCRT, um beim Austritt des Virions die Verbindung zwischen Virushülle und Zelloberfläche zu kappen.

VPS4A ist Teil der ESCRT-Maschinerie und war bisher für seine Rolle beim Recycling des Komplexes bekannt: das Enzym sorgt dafür, dass Komponenten des ESCRT-Komplexes nach erfolgtem Einsatz wieder freigesetzt und an anderer Stelle verwendet werden können.

Ohne VPS4A kommt es aber gar nicht erst zur Abschnürung, wie sich jetzt zeigte: Die Forscher markierten das Enzym mit dem grün fluoreszierenden Protein (GFP). Dieser biologische Marker ist im Mikroskop sichtbar und verrät so auch den Aufenthaltsort des Moleküls, an den er gebunden ist.

So zeigten kleine fluoreszierende Lichtblitze an, dass sich mehrere VPS4A-Enzyme zu einem größeren Komplex zusammenschlossen. "In diesem Fall konnten wir sogar zählen, wie viele Enzymmoleküle in einem bestimmten Zeitraum interagieren", sagt Müller.

Komplexe aus etwa drei VPS4A Dodecameren werden für etwa eine Minute an der Virusknospe aktiv, was sich als fluoreszentes Blitzlichtgewitter im Mikroskop verfolgen ließ. Wo die Enzymkomplexe versammelt waren, trat dann kurz darauf das Virion aus.

Weil die Freisetzung nicht unmittelbar auf die enzymatische Aktivität folgt, vermuten die Forscher noch einen weiteren zwischengeschalteten Prozess.

Der komplette Lebenszyklus von HIV wird aufgeklärt

Dieser lässt sich möglicherweise in Nachfolgeprojekten aufklären. "Schließlich erlaubt uns unsere Methodik nun, den Zusammenbau einzelner Virionen zu betrachten. Für die Zukunft arbeiten wir an Methoden, mit denen wir den gesamten Lebenszyklus von HI-Viren aufklären können", so Lamb.

"Schon jetzt können wir auf Ebene eines einzelnen Virus einzelne Schritte in der Zelle verfolgen, etwa auch, welche Moleküle interagieren und in welcher Geschwindigkeit. Damit steht uns offen, therapeutische Wirkstoffe zu markieren und dann ihre Effekte in der Zelle zu verfolgen: Medikamente könnten auf diesem Weg verbessert oder überhaupt erst entwickelt werden."

Die Untersuchung entstand im Rahmen der Exzellenzcluster "Center for Integrated Protein Science Munich" (CIPSM), Nanosystems Initiative Munich (NIM) und "CellNetworks" Heidelberg. Außerdem wurden die Arbeiten innerhalb des Schwerpunktprogramms 1175 "Dynamik von zellulären Membranen und ihre Ausnutzung durch Viren" von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.

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