Ärzte Zeitung, 09.05.2005

Neuartige Rezeptoren helfen bei der Abwehr von Keimen

Antennen sitzen auf den Zellen und überraschenderweise auch im Zellinnern / Bakterien-ähnliche Strukturen führen das Immunsystem in die Irre

TITISEE (kat). Für die schnell einsetzende unspezifische Immunantwort auf Krankheitserreger haben Organismen im Laufe der Evolution mehrere Strategien entwickelt. Eine davon stützt sich auf die Familie der "Toll-like"-Rezeptoren. Diese befinden sich zum Teil auf der Zelloberfläche, überraschenderweise aber auch im Innern der Zellen, und zwar in den Endosomen. Die Rezeptor-Untergruppe trägt offenbar auch dazu bei, Autoimmunreaktionen zu verhindern.

Insgesamt gibt es zehn Mitglieder der Familie der "Toll-like"-Rezeptoren (TLR). Auf Antigen-präsentierenden Zellen - dazu gehören dendritische Zellen, B-Lymphozyten und Makrophagen - sitzen einige von ihnen auf der Zelloberfläche, andere im Innern in Vesikeln des endoplasmatischen Retikulums, eines Membrannetzes, versteckt. Professor Hermann Wagner aus München erläuterte bei der 91. Internationalen Titisee-Konferenz des Boehringer Ingelheim Fonds, warum das so ist. Thema der diesjährigen Konferenz war "Cell biology meets the immune system: molecular aspects of host pathogen interaction".

Rezeptoren erkennen DNA von Viren und Bakterien

Auf der Zelloberfläche sitzende TLRs, nämlich TLR2, TLR4 und TLR5, können schnell Zellwandbestandteile von Bakterien als fremd erkennen und eine Immunreaktion auslösen. Anders ist das bei den intrazellulär lokalisierten TLR3, TLR7/8 und TLR9. Diese Rezeptoren erkennen Sequenzen viraler und bakterieller Eindringlinge anhand von charakteristischen DNA- oder RNA-Sequenzen, den CpG-Motiven. G und C sind Abkürzungen für die Bausteine Guanin und Cytosin, p steht für das Bindeglied Phosphat.

Zunächst müssen die Erreger - etwa Herpes-simplex- oder Influenza-Viren - während des Infektionszykluses in die Endosomen im Zellinnern gelangen. Dorthin werden außer den einverleibten Pathogenen auch virusinfizierte Zellen transportiert.

Wagner vermutet, daß die Zellen Endosomen als ein Bindeglied nutzen, in das sie auch die Maschinerie, mit der MHC-Klasse-I-Antigene verarbeitet werden, und die TLR transportieren. Damit wird eine Kreuzaktivierung möglich. Dadurch wäre das Endosom das Bindeglied zwischen unspezifischer und spezifischer Immunabwehr.

Erst wenn die Endosomen einen Reifungsprozess durchlaufen haben, springt die Signalkaskade an. Mehrere Signalwege bestimmen darüber, ob die Aktivierung des TLR9 zur Ausschüttung entzündungsfördernder Moleküle wie IL-12, INF-gamma oder TNF-alpha führt oder zur Produktion von Typ-I-Interferon, das unter anderem zur Proliferation von T-Zellen führt.

Im Experiment lassen sich so unreife dendritische Zellen zum Reifen bringen und Antigen-präsentierende Zellen aktivieren. Nur bei vollständiger Aktivierung verhalten sie sich wie professionelle Antigen-präsentierende Zellen und stimulieren die Vermehrung der T-Lymphozyten.

Die gewonnenen Erkenntnisse helfen auch, Autoimmunerkrankungen besser zu verstehen. So scheinen zum Beispiel beim systemischen Lupus erythematodes über B-Zell-Rezeptoren Immunkomplexe aus Antikörpern, die gegen körpereigene DNA gerichtet sind, und mit Chromatin - aus DNA und Eiweißmolekülen - assoziierte Proteine in das Phagosom-Endosom-Kompartiment im Zellinnern transportiert zu werden.

Dabei entstehen offenbar DNA-Abschnitte, die den bakteriellen CpG-Motiven ähneln und autoreaktive B-Lymphozyten anregen, sich zu teilen. Die Unterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst läuft in die Irre.

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