Forschung und Praxis, 14.03.2005

Verbesserte Heilungschancen bei Patienten mit Hepatitis C

Anhaltende virologische Remission gelingt bei 50 bis 90 Prozent der Patienten

Mit der Einführung der pegylierten Interferone (Peg-IFN) - Peg-IFN-alpha-2a und -alpha-2b - konnte die Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis C wesentlich verbessert werden. Je nach virologischer Ausgangssituation gelingt mit diesen Medikamenten in Kombination mit Ribavirin eine Elimination des HC-Virus bei 50 bis 90 Prozent der Patienten. Die Entwicklung zur Zirrhose kann so vermieden werden.

Dr. Viola Weich und Privatdozent Dr. Thomas Berg aus Berlin: Die höchste prädiktive Bedeutung für das dauerhafte Therapieansprechen hat der initiale Abfall der Hepatitis-CVirämie innerhalb der ersten zwölf Therapiewochen.

Viola Weich und Thomas Berg

In Deutschland sind etwa 0,4 Prozent der Bevölkerung chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. Die HCV-Infektion ist inzwischen in den westlichen Industrieländern eine der Hauptursachen für die Entwicklung einer Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die dekompensierte HCV-Zirrhose gehört zudem zu den führenden Indikationen für eine Lebertransplantation.

Primäres Ziel bei der antiviralen Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis C ist eine anhaltende virologische Remission (Elimination des Virus). Von einer dauerhaften Remission geht man aus, wenn während der Nachbeobachtung von mindestens 24 Wochen nach Therapieende die Transaminasen im Normbereich liegen und mit der PCR keine HCV-RNA mehr nachgewiesen wird. Je nach virologischer Ausgangssituation gelingt diese Remission bei 50 bis 90 Prozent der Patienten mit einer antiviralen Kombinationstherapie.

Zu diesem Fortschritt haben die pegylierten Interferone (Peg-IFN) Peg-IFN-alpha-2a und Peg-IFN-alpha-2b in Kombination mit Ribavirin sowie ein besseres Management der Therapie-Nebenwirkungen wesentlich beigetragen. Durch die effektive Therapie können Langzeitkomplikationen wie Zirrhose und HCC verhindert werden.

Diagnostisch wegweisend für eine HCV-Infektion sind ein positiver Antikörpertest (anti-HCV) und der Nachweis von HCV-RNA mittels PCR im Serum. Meist sind die Transaminasen leicht bis mäßig erhöht. Transaminasen im Normbereich schließen eine chronische Hepatitis C jedoch nicht aus.

Vor Beginn der antiviralen Therapie sollte eine Quantifizierung der HCV-RNA erfolgen und der HCV-Genotyps bestimmt werden. Die Indikation zur Therapie kann gestellt werden, wenn die chronische Hepatitis C nachgewiesen ist und keine Kontraindikationen vorliegen.

Bei HCV-Infizierten mit normalen Transaminasen - besonders bei jungen Patienten, bei entsprechender Motivation und bei medizinischem Personal - ist eine antivirale Behandlung gerechtfertigt. Eine Leberbiopsie ist bei serologisch klarer Konstellation keine Voraussetzung, um mit einer Therapie zu beginnen. Die Indikation zur Leberbiopsie ist gegeben, wenn zu erwarten ist, daß der Befund Konsequenzen für das weitere Vorgehen hat, wie dies etwa bei älteren Patienten oder bei Verdacht auf Überlappung mit einer anderen Lebererkrankung der Fall ist.

Bei Patienten mit symptomatischer akuter Hepatitis C ist die Wirksamkeit einer Therapie mit konventionellem Interferon-alpha (Inferax®, IntronA oder Roferon®) für 24 Wochen belegt. Der Stellenwert des pegylierten Interferons in dieser Indikation wird in einer aktuellen Studie des Deutschen Kompetenznetzes Hepatitis (HepNet) geprüft. Es empfiehlt sich, Patienten mit akuter HCV-Infektion im Rahmen dieser Studie zu behandeln.

Patienten mit HCV-induzierter kompensierter Leberzirrhose im Stadium Child A sollten antiviral behandelt werden. Auch bei fehlender dauerhafter Viruseradikation kann es bei ihnen zur histologisch nachweisbaren Rückbildung von Leberveränderungen kommen. Möglicherweise wird durch die Therapie auch das HCC-Risiko gesenkt. Bei dekompensierter Leberzirrhose ist Interferon kontraindiziert. Hier muß die Indikation zur Lebertransplantation geprüft werden.

Standardtherapie ist Peg-IFN plus Ribavirin

Die medikamentöse Behandlung bei chronischer Hepatitis C mit Peg-IFN plus Ribavirin ist aktueller Standard. Hierfür sind zwei Peg-Interferone für die einmal wöchentliche subkutane Therapie zugelassen: Peg-IFN-alpha-2b (PegIntron) wird gewichtsadaptiert in einer Dosierung von 1,0 - 1,5 µg / kg Körpergewicht appliziert. Peg-IFN-alpha-2a (Pegasys®) wird in einer fixen Dosierung von 180 µg eingesetzt.

Peg-IFN entstehen durch kovalente Bindung von Polyethylenglykol an das rekombinante Interferon-alpha-Molekül. Dadurch wird eine bis zu zehnfache Verlängerung der Halbwertszeit erreicht, so daß die einmal wöchentliche Gabe ausreichend ist, um einen konstanten IFN-alpha-Serumspiegel aufrechtzuerhalten.

Die Langzeitergebnisse belegen die verbesserte Wirksamkeit der Peg-IFN-alpha im Vergleich zu den nicht pegylierten Interferonen. Die erhöhte antivirale Wirkung der Peg-IFN ist in erster Linie eine Folge der konstanten Wirkspiegel, die im Gegensatz zu den nicht pegylierten Interferonen zu einer kontinuierlichen Suppression der Virämie führen.

Ribavirin ist ein oral verfügbares Guanosinanalogon, das gegen viele RNA- und DNA-Viren wirksam ist. Der exakte Wirkungsmechanismus von Ribavirin bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion ist jedoch weiterhin unklar. Ribavirin besitzt als Monosubstanz keine wesentliche antivirale Effektivität gegen HCV. Der therapeutische Effekt von Ribavirin in Kombination mit Interferon-alpha beruht vor allem auf einer signifikanten Verminderung der Rezidivrate nach Therapieende.

Ribavirin wird bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion gewichtsadaptiert dosiert. Von Copegus® werden täglich 1000 mg bei einem Körpergewicht von unter 75 kg eingenommen und 1200 mg bei über 75 kg. Für Patienten mit Genotyp-2- oder -3-Infektion sind 800 mg / Tag ausreichend. Mit dem Ribavirin-Präparat Rebetol beträgt die tägliche Dosis für Patienten unter 65 kg 800 mg, bei 65 - 85 kg 1000 mg und bei über 85 kg 1200 mg.

Die Therapiedauer richtet sich nach dem HCV-Genotyp und beträgt 48 Wochen bei HCV-Typ 1 (sowie Typ 4,5 und 6) und 24 Wochen bei den HCV-Typen 2 und 3.

Die langfristigen virologischen Ansprechraten sind für Peg-IFN-alpha-2b und Peg-IFN-alpha-2a - jeweils in Kombination mit Ribavirin - ähnlich und liegen bei etwa 55 Prozent. Bei Patienten mit günstiger Konstellation - wie Genotyp-2- oder -3-Infektion, niedrige Virämie, geringer Fibrosierungsgrad und niedrige GGT-Werte - kann eine anhaltende Remissionsrate von über 90 Prozent erzielt werden.

Prognostischer Faktor ist initialer Abfall der Hepatitis-C-Virämie

Die höchste prädiktive Bedeutung für das dauerhafte Therapieansprechen hat der initiale Abfall der Hepatitis-C-Virämie innerhalb der ersten zwölf Therapiewochen. Patienten, bei denen die HCV-RNA-Konzentration nach zwölf Wochen nicht um mindestens zwei log-Stufen oder auf unter 30 000 IU / ml abgefallen sind, haben kaum eine Chance, eine anhaltende Remission zu erreichen. Bei ihnen sollte die Therapie daher beendet werden.

Die Bestimmung der Viruskinetik innerhalb der ersten Therapiewochen wird es künftig ermöglichen, das therapeutische Vorgehen individuell noch besser anzupassen. Besonders Patienten mit spätem virologischem Ansprechen können nach aktuellen Studienergebnissen von einer Verlängerung der Therapiedauer profitieren. Umgekehrt kann wahrscheinlich bei Patienten mit raschem virologischem Ansprechen (HCV-RNA bereits in der vierten Therapiewoche nicht mehr nachweisbar) die Therapiedauer verkürzt werden.

Aufklärung über Therapieverlauf ist wichtig für die Compliance

Ein wichtiger Faktor für den Therapieerfolg ist die Compliance der Patienten. Daher sollten die Patienten über mögliche Nebenwirkungen, die im Verlauf der Therapie auftreten können, informiert werden. Zum Beispiel entwickeln etwa 20 bis 40 Prozent der Patienten unter Therapie Depressionen. Durch eine rechtzeitig eingeleitete antidepressive Therapie, besonders mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern kann die antivirale Therapie meist fortgeführt werden.

Bei klinisch relevanten Blutbildveränderungen unter antiviraler Therapie sollte zunächst eine Dosisreduktion erfolgen. Die Grenzwerte für Hämoglobin, Leukozyten und Thrombozyten unter Therapie sollten unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen sowie der Chancen und der Dringlichkeit der Therapie betrachtet werden.

Kriterien für einen Therapieabbruch sind Depressionen mit Suizidalität, Krampfanfälle, Neutropenie (< 0,4 / nl) und Thrombozytopenien (< 30 / nl). Eine Anämie läßt sich meist durch eine Reduktion der Ribavirindosis gut beherrschen.

Zu den wesentlichen Kontraindikationen für eine Kombinationstherapie gehören eine dekompensierte Leberzirrhose, Alkoholabusus, Malignome, schwere Allgemeinerkrankungen und eine nicht kontrollierbare psychiatrische Grunderkrankung. Auf eine konsequente Kontrazeption sollte bis zu sechs Monate nach Therapieende geachtet werden.

FAZIT

Die Behandlung bei chronischer Hepatitis C mit pegyliertem Interferon-alpha plus Ribavirin ist derzeit der aktuelle Standard. Die zunehmende Berücksichtigung prognostischer Parameter ermöglicht es, Patienten mit günstiger Prognose für die Therapie zu identifizieren und individuelle Therapiemodifikationen anzuwenden.

Dr. Viola Weich, PD Dr. Thomas Berg, Charité, Campus Virchow Klinikum / Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Augustenburger Platz 1, 3353 Berlin, Tel.: 030 / 450-553071, Fax: 450-553903, E-Mail: thomas.berg@charite.de

Neue Therapie-Konzepte werden geprüft

Für Amantadin in Kombination mit Interferon-alpha liegen mehrere prospektiv kontrollierte Studien vor, die eine geringe antivirale Effektivität gegen HCV belegen.

In einer deutschen Placebo-kontrollierten Multizenterstudie mit zuvor nicht behandelten Patienten ergaben sich höhere, dauerhafte virologische Ansprechraten für die Tripletherapie aus Interferon-alpha plus Ribavirin plus Amantadin (zweimal 100 mg / Tag) im Vergleich zur Kombination von Interferon-alpha mit Ribavirin (52 vs. 43 Prozent). Inwieweit sich diese Daten auch auf die Kombinationstherapie mit pegylierten Interferonen übertragen lassen, wird derzeit in Studien geprüft.

Viramidin, ein Pro-Drug von Ribavirin, hat sich in einer Phase-II-Studie als Alternative zu Ribavirin erwiesen, da es ein ähnliches Wirkungsprofil, jedoch eine geringere Nebenwirkungsrate aufweist. Aufgrund der geringeren Anreicherung der neuen Substanz in den Erythrozyten kommt es seltener zu Hämolyse-bedingten Anämien..

Weitere neue therapeutische Ansätze, die derzeit intensiv erforscht werden, sind spezifische HCV-Hemmer wie Protease- und Polymerase-Hemmer sowie Antisense-Moleküle und Ribozyme. (Weich / Berg)

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