Ärzte Zeitung online, 25.08.2010

Neue Therapien gegen Hepatitis C

Proteasehemmer, Metformin und Abschalten von Genen kommen zum Einsatz

In die Therapie bei chronischer Infektion mit Hepatitis-C-Viren (HCV) kommt zunehmend Bewegung. Vor allem für die bisher schwer zu therapierenden Patienten mit dem HCV-Genotyp 1 gibt es neue Hoffnung: Gleich drei Proteasehemmer befinden sich in klinischen Studien. Daten einer der Studien wurden kürzlich veröffentlicht.

Von Michael Hubert

Neue Therapien gegen Hepatitis C

Vermehren sich in Hepatozyten: Hepatitis-C-Viren

© Hepatitis-C-Forum

DURHAM. In die internationale Multicenterstudie wurden Patienten mit chronischer Infektion mit HCV-Genotyp 1 eingeschlossen. Sie waren zuvor erfolglos mit der Standardtherapie aus pegyliertem Interferon alfa (PEG-IFN) und Ribavirin behandelt worden. Die Re-Therapie erfolgte in vier Gruppen mit jeweils rund 115 Teilnehmern:

  • Gruppe eins erhielt zusätzlich zur Standardtherapie den Proteasehemmer Telaprevir für 12 Wochen, dann für weitere 12 Wochen nur die Standardtherapie.
  • Gruppe zwei bekam für 24 Wochen die Dreierkombi, dann weitere 24 Wochen nur die Standardtherapie.
  • Gruppe drei wurde für insgesamt 24 Wochen mit Telaprevir plus PEG-IFN therapiert (ohne Ribavirin).
  • Gruppe vier fungierte als Kontrollgruppe und erhielt nur die Standardtherapie für 48 Wochen.
  • Der primäre Endpunkt war das nachhaltige virologische Ansprechen (SVR) 24 Wochen nach der letzten Gabe der Arzneien. SVR bedeutet, dass keine HCV-RNA mehr im Serum nachweisbar ist. Diesen Endpunkt erreichten in allen drei Gruppen mit dem Proteasehemmer mehr Patienten als in der Kontrollgruppe. Im Einzelnen waren dies für die Gruppen eins bis vier: 51 Prozent, 53 Prozent, 24 Prozent und 14 Prozent (NEJM 2010; 362: 1292). Die geringe SVR-Rate von 24 Prozent in Gruppe drei zeige, dass auf Ribavirin als Arznei in der Kombitherapie mit Telaprevir nicht verzichtet werden kann, schreiben die Autoren und heben hervor: Die Standardtherapie plus Telaprevir hat bei jedem zweiten zuvor erfolglos behandelten Patienten doch noch den erwünschten Therapieerfolg erbracht.

    Hautausschlag war die häufigste Nebenwirkung

    Ungünstiger für den Proteasehemmer waren hingegen die Abbruchraten, sie lagen in der Kontrollgruppe bei 5 Prozent und in den Telaprevirgruppen bei rund 15 Prozent. Eine der häufigsten Nebenwirkungen in den drei Gruppen mit dem Proteasehemmer war Hautausschlag, er betraf jeden zweiten Patienten. Fünf Prozent der Patienten hatten einen schweren Hautausschlag. Keine Unterschiede gab es hinsichtlich Anämien, die im Zusammenhang mit Proteasehemmertherapien diskutiert werden. Die Hämoglobinwerte waren in allen vier Gruppen ähnlich. Sie sanken innerhalb der ersten zwölf Wochen leicht und stabilisierten sich dann.

    Telaprevir hat sich in Kombination mit der Standardtherapie auch bei zuvor nicht therapierten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion bewährt (wir berichteten). Hier wurden SVR-Raten von bis zu knapp 70 Prozent erreicht. Mit der Standardtherapie allein sind bei Genotyp 1 ansonsten nur SVR-Raten von etwa 50 Prozent möglich.

    Telaprevir hemmt die Funktion des HCV-Proteins NS3 (Nichtstrukturprotein). NS3 hat zwei Funktionen. Zum einen fungiert es als Protease und ermöglicht das Eindringen in Leberzellen, zum anderen wirkt es auch als Helikase und trägt zur Replikation des Virus in der Zelle bei. Außer Telaprevir sind zwei weitere Proteasehemmer in klinischen Studien, nämlich Boceprevir und Narlaprevir (wir berichteten).

    Am Horizont: therapeutische Impfung, Nukleosidanaloga

    Doch die Proteasehemmer sind nicht die einzigen neuen Ansätze in der HCV-Therapie. Auch die RNA-Polymerase NS5b des Virus gehen Forscher an. Hier werden spezifische Nukleosidanaloga wie etwa INX-189 entwickelt. Bisher gibt es jedoch nur Ergebnisse aus zellbasierten Tests und Tierversuchen. Im Mai dieses Jahres sei mit einer Dosisfindungsstudie begonnen wurden, teilt das Unternehmen Inhibitex mit.

    Weiter ist da schon die Entwicklung einer therapeutischen Vakzine. Hier gibt es bereits Ergebnisse einer Phase-IIb-Studie mit 140 chronisch HCV-Genotyp1-infizierten Patienten (wir berichteten). Als Impfstoff erhielten die Teilnehmer hitzeinaktivierte Hefezellen, die das Core-Protein und die Protease NS3 des Virus exprimieren. Die Patienten bekamen zusätzlich die Standardtherapie. Die SVR-Rate lag bei 58 Prozent versus 48 Prozent (nur Standardtherapie).

    Und diese Ansätze sind noch immer nicht alles. Langfristig könnte es auch möglich sein, ein bestimmtes Gen (Interferon Stimuliertes Gen 15, ISG15) in den Leberzellen abzuschalten, das für die Replikation der Virus-RNA wichtig ist. Dies solle mit Hilfe kleiner interferierender RNA-Stückchen (siRNA) erfolgen.

    Vielversprechend erscheint auch ein therapeutischer Ansatz mit Metformin bei Patienten mit Infektion durch HCV-Genotyp 1. Die Hinzunahme von Metformin zur Standardtherapie erhöht das nachhaltige virologische Ansprechen (SVR). Das hat eine Studie aus Spanien mit 123 chronisch HCV-infizierten Patienten ergeben, die keine Diabetiker waren (Hepatology 2009; 50: 1702). Bei Frauen verdoppelte sich die SVR-Rate unter Standardtherapie plus Metformin (58 Prozent) im Vergleich zu Standardtherapie plus Placebo (29 Prozent). Insgesamt lagen die SVR-Raten bei 53 versus 43 Prozent.

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