Ärzte Zeitung, 23.03.2004

HINTERGRUND

Neues Medikament beschleunigt bei Krebs den programmierten Zelltod

SAN DIEGO (gvg). Immer mehr Krebsforscher interessieren sich für den programmierten Zelltod, die Apoptose. Eine zu geringe Apoptoseaktivität beschleunigt das Tumorwachstum, macht Metastasen stabiler und trägt zur Resistenz gegen Chemotherapien bei. Mit Antisense-Nukleinsäuren versuchen Onkologen, die für die Hemmung der Apoptose zuständige Signalkette in den Tumorzellen gezielt zu blockieren. Erste klinische Studien sind unterwegs, darunter eine vor kurzem begonnene Phase-III-Studie.

Bei der Apoptose folgt eine Zelle einem genetisch vorgegebenen Programm. Dabei degeneriert sie zu kleinen, membranumschlossenen Klumpen, die von Makrophagen beseitigt werden - anders als bei der Nekrose ganz ohne Entzündungsreaktionen im umliegenden Gewebe.

Wichtigstes signalgebendes Molekül bei der Apoptose ist Cytochrom C in den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zellen. Der wichtigste Gegenspieler, der den programmierten Zelltod verhindert, ist das Eiweißmolekül Bcl-2.

Phase-III-Prüfung bei Patienten mit Plasmozytom begonnen

Genau hier setzt ein neues Krebsmedikament an, das jetzt erstmals in einer Phase-III-Studie bei Plasmozytom-Patienten geprüft wird, wie auf einer Hämatologen-Tagung in San Diego im US-Staat Kalifornien berichtet wurde. Es handelt sich um das Bcl-2-Antisense-Präparat Oblimersen (Genasense™).

Antisense-Präparate sind Nukleinsäurebruchstücke aus einigen wenigen Nukleotiden - Oblimersen hat 18. Diese Nukleotide werden so ausgewählt, daß sie sich an eine bestimmte Boten-RNA (mRNA) anlagern, die die Abschrift eines Gens aus dem Zellkern zu den eiweißproduzierenden Ribosomen überliefert. Bei Oblimersen ist die Ziel-RNA genau jene, die zur Synthese des Bcl-2-Proteins führt.

Durch die Behandlung wird Apoptose wahrscheinlicher

Eine mit Oblimersen markierte Bcl-2-mRNA wird von Nukleinsäure-abbauenden Enzymen als nicht mehr funktionsfähig erkannt und zerstört: Die Behandlung mit Oblimersen führt dazu, daß weniger Apoptose-hemmendes Bcl-2 produziert wird, was den programmierten Zelltod wahrscheinlicher macht.

Soweit die Theorie. Doch wie bringt man Antisense-Nukleotide überhaupt bis in die Krebszellen, wo doch der Körper über hocheffektive Mittel verfügt, um von außen eingedrungene Erbsubstanz unschädlich zu machen? Die Lösung besteht in einem Atomtausch: Indem sie ein Sauerstoffatom in den Phosphatgruppen der Nukleotide durch ein Schwefelatom ersetzten, erzeugten die Wissenschaftler des Herstellers Genta ein neuartiges Polynukleotid, mit dem der Körper offensichtlich nichts anfangen kann: Er läßt es nach systemischer Applikation unbehelligt bis in die Tumorzellen vordringen.

In San Diego wurden mehrere Studien präsentiert, die belegen, daß dieser völlig neue Ansatz in der Krebstherapie prinzipiell funktioniert. Dabei macht Oblimersen Tumoren offenbar empfindlicher für konventionelle Chemotherapien. So erreichte eine US-Arbeitsgruppe bei zwölf von 20 mehrfach zuvor erfolglos behandelten Patienten mit Plasmozytom durch die Kombinationstherapie Dexamethason plus Thalidomid plus Oblimersen eine Remission.

Und Ärzten aus Utrecht in den Niederlanden gelang bei Plasmozytom-Patienten, die auf das klassische Therapieschema VAD (Vincristin, Adriamycin/Doxorubicin und Dexamethason) nicht ansprachen, durch Zugabe des Antisense-Präparats doch noch ein Behandlungserfolg. "Auch die Erfolgsaussichten einer Behandlung von Lymphom-Patienten mit Cyclophosphamid scheinen durch zusätzliche Gabe von Antisensepräparaten stark zu steigen", sagte Dr. Owen O'Connor vom New Yorker Sloan-Kettering-Krebszentrum.

Vor kurzem hat die US-Behörde FDA Oblimersen den NDA-Status (New Drug Application) zuerkannt, nach dem das Mittel in Kombination mit Dacarbazin für die Therapie von chemotherapeutisch noch nicht behandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom vorgeschlagen wird. Studien laufen auch bei Patienten mit Brustkrebs, Dickdarmkrebs und nicht-kleinzelligem Bronchial-Ca.

STICHWORT

Onkogen Bcl-2

Eine entscheidende Funktion beim programmierten Zelltod, der Apoptose, kommt den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien zu. Wichtigster Signalstoff der Apoptose ist hier das Cytochrom C. Es wird von der Mitochondrienmembran freigesetzt und löst dann durch Aktivierung von eiweißspaltenden Enzymen im Zellplasma den Zelltod aus. Die Freisetzung von Cytochrom C kann durch ein anderes Eiweißmolekül in der Membran, das Bcl-2, blockiert werden. Viele Bcl-2-Moleküle in der Mitochondrienmembran verringern demnach die Tendenz einer Zelle zum programmierten Zelltod, wie es bei Krebszellen der Fall ist. Das Bcl-2-Gen mit dem Bauplan für das apoptosehemmende Eiweiß ist ein Onkogen. Die Kurzbezeichnung steht für B-cell lymphoma gene 2, ein Hinweis darauf, daß es bei Patienten mit B-Zell-Tumoren entdeckt wurde. Dies gelang Forschern Mitte der 80er Jahre.

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