Forschung und Praxis, 02.05.2006

Bei Emesis ist heute eine ausgeklügelte Therapie möglich

Ängstliche Patienten neigen zu einer stärker ausgeprägten Emesis

Krebspatienten, die unter einer Chemotherapie Übelkeit und Erbrechen entwickeln, brauchen eine effiziente antiemetische Prophylaxe. Für die Wahl der hierzu geeigneten Medikamente sollte nicht nur das emetogene Potential der Chemotherapie berücksichtigt werden. Denn patientenspezifische Faktoren wie vorausgegangene Emesis oder ängstliche angespannte Grundhaltung können eine Emesis begünstigen.

Petra Vogel, Andreas Löhr, Philipp Harter, Andreas du Bois

Dr. Petra Vogel aus Wiesbaden: Kommt es trotz der stufenadaptierten Standardprophylaxe zu Erbrechen, sollte die antiemetische Prophylaxe nach der jeweils nächsthöheren Stufe vorgenommen werden. Foto: privat

Übelkeit und Erbrechen gehören bei Krebspatienten zu den unerwünschten Wirkungen einer Chemotherapie, die als äußerst belastend und beeinträchtigend empfunden werden.

Erbrechen kann bei einer Zytostatika-Therapie zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten. Daher werden drei Formen des Zytostatika-induzierten Erbrechens unterschieden:

  • Antizipatorisches Erbrechen: Ihm liegt eine psychische Konditionierung zugrunde, es tritt oft schon vor der Chemotherapie auf.
  • Akute Emesis: Es kommt innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Chemotherapie zu Erbrechen.
  • Verzögerte Form der Emesis: Das Erbrechen tritt erst zwei bis fünf Tage nach der Chemotherapie auf.

Die Intensität des Chemotherapie-induzierten Erbrechens wird primär durch das emetogene Potential des jeweiligen Zytostatikums bestimmt. Bei Polychemotherapien können sich die emetogenen Potentiale der Einzelsubstanzen verstärken. Hier können Algorithmen zwar helfen, die Toxizität von Kombinationen abzuschätzen, präzise Vorhersagen lassen sich aber anhand der publizierten Rechenregeln nicht machen.

Ein Grund dafür könnte sein, daß außer dem emetogenen Potential noch weitere Faktoren die Emesis beeinflussen. Dies können sowohl tumorbedingte Faktoren sein - vor allem das fortgeschrittene Krankheitsstadium mit ausgedehnter Metastasierung - als auch patientenspezifische Faktoren. Hierzu zählen etwa eine erlebte Emesis gravidarum oder Kinetose, vorangegangene Chemotherapien mit Emesis, ängstliche angespannte Grundhaltung, jüngeres Lebensalter und weibliches Geschlecht - alles Faktoren, die eine stärker ausgeprägte Emesis begünstigen.

Zur Prophylaxe werden vor allem Serotonin (5-HT3)-Rezeptor-Antagonisten, Kortikoide, Dopamin-Antagonisten und neuerdings auch Neurokinin (NK1)-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt. Zusätzlich können auch anxiolytisch wirkende Benzodiazepine sowie Neuroleptika verwendet werden. Mit welchen Substanzen prophylaktisch behandelt wird, richtet sich nach dem emetogenen Potential der Chemotherapie. Unterschieden werden fünf Stufen: Stufe 1 (= schwach emetogene Substanzen) bis Stufe 5 (= hochemetogene Substanzen).

5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (Setrone)

Viele Krebspatienten leiden während und nach ihrer Chemotherapie an Übelkeit und Erbrechen. Foto: PhotoDisc

Für die Emesis-Prophylaxe bei moderater oder hochemetogener Chemotherapie (Stufen 3 bis 5) stehen zur Zeit Dolasetron (Anemet®), Granisetron (Kevatril®), Ondansetron (Zofran®), Tropisetron (Navoban®) und seit letztem Jahr auch Palonosetron (Aloxi®) zur Verfügung.

Mit Ausnahme von Palonosetron haben alle Substanzen eine orale Bioverfügbarkeit von 60 bis 70 Prozent und müßten oral ein bis zwei Stunden vor der Chemotherapie eingenommen werden.

Eine Alternative ist die intravenöse Gabe etwa 15 Minuten vor Beginn der Zytostatika-Infusion. Signifikante Wirkunterschiede zwischen Ondansetron, Granisetron, Tropisetron und Dolasetron sind bei optimaler Dosierung nicht bekannt. Die Halbwertszeiten dieser Substanzen sind unterschiedlich: Granisetron 9 - 11 Std., Tropisetron 8 - 9 Std., Dolasetron 7 - 9 Std. und Ondansetron 3 - 5 Std.

Palonosetron weist eine längere Plasmahalbwertszeit (etwa 40 Stunden) und eine höhere Rezeptorbindungsaffinität auf. In vier Verum-kontrollierten Phase-III-Studien, an denen insgesamt fast 2700 Krebskranke mit mäßig oder stark emetogener Chemotherapie teilgenommen haben, hat sich Palonosetron in der Prophylaxe der akuten Emesis als ähnlich wirksam erwiesen wie andere Setrone. Die verzögerte Emesis hat es jedoch signifikant besser verhindert.

Das emetogene Potential verschiedener Zytostatika
Stufe
(emetogenes Potential)
Häufigkeit des
Erbrechens (%)
Substanzen
(Beispiele)
5
(hoch)
> 90
  • Carmustin >250 mg/m²
  • Cyclophosphamid >1500 mg/m²
  • Streptozotocin
  • Mechlorethamin
  • Cisplatin > 50 mg/m²
  • Dacarbacin > 500 mg/m²
  • Lomustin 60 mg/m²
  • Pentostatin
4
(stark)

60-90
  • Carboplatin
  • Cisplatin < 50 mg/m²
  • Cyclophosphamid > 750 mg/m² < 1500 mg/m²
  • Doxorubicin > 60 mg/m²
  • Procarbacin (oral)
  • Melphalan i.v.
  • Dactinomycin > 1,5 mg/m²
  • Carmustin < 250 mg/m²
  • Cytarabin > 1 g/m²
  • Methotrexat > 1000 mg/m²
  • Mitoxantron 15 mg/m²
  • Irinotecan
3
(moderat)
30-60
  • Cyclophosphamid < 750 mg/m²
  • Dactinomycin < 1,5 mg/m²
  • Doxorubicin 20-60 mg/m²
  • Idarubicin
  • Methotrexat 250-1000 mg/m²
  • Methenamin (oral)
  • Cyclophosphamid (oral)
  • Topotecan
  • Epirubicin < 90 mg/m²
  • Ifosfamid
  • Mitoxantron < 15 mg/m²
2
(niedrig)
10-30
  • Asparaginase
  • Docetaxel
  • 5-Fluorouracil < 1000 mg/m²
  • Methotrexat > 50 < 250 mg/m²
  • Paclitaxel
  • Mitomycin C
  • Thiotepa
  • Cytarabin < 1000 mg/m²
  • Etoposid
  • Gemcitabine
  • Doxorubicin < 20 mg/m²
  • Teniposid
  • Topotecan
1
(schwach)
< 10
  • Bleomycin
  • Chlorambucil (oral)
  • Fludarabin
  • Methotrexat < 50 mg/m²
  • Vinblastin
  • Vinorelbin
  • Interferone
  • Mercaptopurin
  • Busulfan
  • 2-Chlorodeoxyadenosin
  • Hydroxyurea
  • Thioguanin (oral)
  • Vincristin
  • Androgene
  • Melphalan (oral)
  • Tretinoin
Quelle: Vogel / du Bois, Mod. nach Hesketh et al., Tabelle: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
Bei Polychemotherapien können sich die emetogenen Potentiale der Einzelsubstanzen verstärken.

Auch bei den Setronen kommt es auf die richtige Dosierung an: Eine Unterdosierung führt einerseits unter einem Schwellenwert zum Wirkungsverlust, durch eine Dosissteigerung ist andererseits kein zusätzlicher therapeutischer Effekt zu erwarten. Typische unerwünschte Begleitwirkungen der Setrone sind leichte Kopfschmerzen (10 - 20 Prozent), Obstipation (bis zu 10 Prozent), vereinzelt Schwindel, Flush oder Sedierung.

Kortikoide

Dexamethason (etwa Fortecortin®) wirkt als Monotherapie sowohl in der Akutphase (Stufe 2) als auch bei verzögertem Erbrechen (Stufe 3 bis 5) antiemetisch. Die antiemetische Wirksamkeit ist geringer als die anderer Antiemetika. In der Kombinationstherapie angewendet verstärkt es die Wirkung von Setronen und Dopamin-Antagonisten. In der Kombination mit Aprepitant sind pharmakokinetische Interaktionen zu beachten, so daß die Kortikoiddosis reduziert werden muß.

Dopamin-Antagonisten

Metoclopramid (etwa Paspertin®) hat sich bei verzögerter Emesis bewährt. In niedriger Dosierung wirkt Metoclopramid als D2-DopaminrezeptorAntagonist, in höherer Dosierung blockiert es zusätzlich den 5-HT3-Rezeptor, der das Chemotherapie-induzierte Erbrechen zu beeinflussen scheint. Außerdem trägt ein agonistischer Effekt am 5-HT4-Rezeptor zur prokinetischen Wirkung bei und unterdrückt möglicherweise die Retroperistaltik.

Empfohlen wird Metoclopramid in der Kombination mit Dexamethason bei moderater bis hochemetogener Chemotherapie (Stufe 3 bis 5).

NK1-Rezeptor-Antagonisten

Der NK1-Antagonist Aprepitant (Emend®) hat sich als besonders gut wirksam in der Prophylaxe der verzögerten Emesis erwiesen. Zugelassen ist er für den Einsatz bei hochemetogener, auf Cisplatin basierender Chemotherapie sowie bei moderat emetogener Chemotherapie.

In der Akutphase ist für die Kombination von Aprepitant mit Setronen und Dexamethason im Vergleich zu Setronen und Dexamethason allein eine höhere Wirksamkeit nachgewiesen worden. Besonders jedoch an den Tagen 2 und 3 nach Chemotherapie war in Studien die Kombination von Aprepitant plus Dexamethason der alleinigen Dexamethason-Anwendung überlegen.

Antiemetische Prophylaxe und Therapie richten sich nach dem emetogenen Potential der Chemotherapie
Emetogenes
Potential
Tag 1
(akute Emesis)
Tag 2-3 (-5)
(verzögerte Emesis)
ggf. zusätzliche Therapie
Stufe 5
(sehr hoch) bei Cisplatin > 50 mg
Aprepitant (125 mg oral)
+ Dexamethason (12 mg i.v.)
+ Setron
Aprepitant (80 mg oral)
+ Dexamethason (2 x 8 mg oral)
+ bei Bedarf: Metoclopramid
(3 x 40 mg oral)
Benzodiazepine, Neuroleptika
Stufe 5
(hoch)

Aprepitant (125 mg oral)
oder Setron
+ Dexamethason (8 mg i.v.)
+ Dexamethason
(8 mg oral nach 8 Std.)

Dexamethason (2 x 8 mg oral)
± Aprepitant (80 mg oral)
+ bei Bedarf: Metoclopramid
(3 x 40 mg oral)

Aprepitant (bei nicht schon primärem Einsatz), Benzodiazepine, Neuroleptika

Stufen 3 und 4
(moderat
und stark)

Aprepitant (125 mg oral)
oder Setron
+ Dexamethason (8 mg i.v.)
+ Dexamethason
(8 mg oral nach 8 Std.)

Dexamethason (2 x 8 mg oral)
± Aprepitant (80 mg oral)
+ bei Bedarf: Metoclopramid
(3 x 40 mg oral)

Aprepitant (bei nicht schon, primärem Einsatz), Benzodiazepine, Neuroleptika

Stufe 2
(niedrig)

Dexamethason (8 mg i.v.)
+ Dexamethason
(8 mg oral nach 8 Std.)
Keine prophylaktische Therapie Setron, Dexamethason
Stufe 1
(schwach)
Keine prophylaktische Therapie Keine prophylaktische Therapie Metoclopramid, Dexamethason
Quelle: Vogel / du Bois, Tabelle: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
Lediglich bei Patienten, die eine Chemotherapie mit schwach emetogenem Potential erhalten, kann auf eine Prophylaxe verzichtet werden.

Neuroleptika

Neuroleptika vom Typ der Phenothiazine wie Promethazin (etwa Atosil®), und Butyrophenone wie Haloperidol (etwa Haldol®) wirken als Dopamin-Antagonisten antiemetisch. Diese Neuroleptika werden in der Therapie bei Chemotherapie-induzierter Emesis vor allem als Sekundärprophylaxe bei nicht ausreichender Wirksamkeit der stufenadaptierten Standardmedikation eingesetzt.

Benzodiazepine

Benzodiazepine - vor allem Lorazepam (etwa Tavor®) oder Diazepam (etwa Valium®) - wirken primär anxiolytisch und können bei antizipatorischem Erbrechen sowie bei sehr ängstlichen Patienten angewandt werden.

Stufenschema erleichtert die antiemetische Therapie

Die antiemetische Prophylaxe sollte stufenadaptiert erfolgen. Der Einsatz von Aprepitant ist in der hochemetogenen, auf Cisplatin basierenden Therapie (Stufe 5) empfohlen. Bei mäßigem emetogenen Potential (Stufe 3 und 4) ist die Kombination von Setronen mit Dexamethason oder der primäre Einsatz von Aprepitant die Therapie der Wahl bei Emesis innerhalb der ersten 24 Stunden. Bei verzögertem Erbrechen hat sich die Kombination von Dexamethason mit Metoclopramid bewährt. Bei schwach emetogener Chemotherapie (Stufe 1) ist keine Prophylaxe erforderlich.

Die Patienten sollten zudem mit einer Rescue-Medikation versorgt werden, die bei Bedarf eingenommen werden kann (z. B. Metoclopramid). Kommt es trotz der stufenadaptierten Standardprophylaxe zu Erbrechen, sollte die Prophylaxe nach der jeweils nächsthöheren Stufe erfolgen.

Entscheidend für eine erfolgreiche Prophylaxe ist die detaillierte Aufklärung der Krebskranken über das Chemotherapie-induzierte Erbrechen und die Möglichkeiten der Prophylaxe. Den Patienten sollten die Möglichkeiten der individuellen Anpassung und Steigerung der prophylaktischen Medikation bekannt sein. Eine Anamnese hinsichtlich der Nebenwirkungen ist daher vor jedem zu applizierenden Chemotherapiezyklus unerläßlich.

FAZIT

Die Wahl der Prophylaxe des Chemotherapie-induzierten Erbrechens richtet sich nach dem emetogenen Potential der Zytostatika oder Zytostatika-Kombinationen sowie nach der individuellen Verträglichkeit seitens der Patienten.

Dr. Petra Vogel, Dr. Andreas Löhr, Dr. Philipp Harter, Prof. Dr. Andreas du Bois, Dr. Horst-Schmidt-Kliniken, Abt. Gynäkologie und Gyn. Onkologie, Ludwig-Erhard-Str. 100, 65199 Wiesbaden, Tel.: 0611 / 43-2377, Fax: 43-2672, E-Mail: dubois.hsk-wiesbaden@uumail.de

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