Ärzte Zeitung online, 02.09.2008

Perforin öffnet Killerstoffen den Weg in Krebszellen und Viren-verseuchte Zellen

MARTINSRIED (eb). Über welchen Weg werden eigentlich Virus-befallene Körperzellen und Tumorzellen von körpereigenen Killerzellen und Abwehrstoffen angegriffen? Das haben jetzt Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts (MPI) für Neurobiologie geklärt. Ein wichtiger Schlüssel zum Öffen der Zellwände ist das Molekül Perforin.

Granzyme bei ihrer tödlichen Arbeit: Eine Killerzelle kontaktiert eine Tumorzelle (links) und löst sich nach einer Stunde (Mitte). Nach weiteren zwei Stunden bilden sich Bläschen (rechts, roter Pfeil) auf der Oberfläche der angegriffenen Tumorzelle. Die Tumorzelle schrumpft, stirbt und zerfällt.

Foto: MPI für Neurobiologie / Jenne

Unser Körper wird nahezu kontinuierlich von Krankheitserregern und spontan entstehenden Krebszellen bedroht. Doch der Körper wehrt sich: Spezialisierte Zellen des Immunsystems schleusen kleine Moleküle (Granzyme) in Virus-befallene Körperzellen sowie Krebszellen ein, und lösen so das eingebaute Selbstmordprogramm der Zellen aus.

Um in eine attackierte Zelle zu gelangen, gibt es zwei mögliche Wege. Trotz mehr als 20-jähriger intensiver Forschung blieb jedoch unklar, auf welchem der beiden Wege die tödliche Menge an Granzymen in eine Zelle eindringt. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie zeigen nun, dass winzige Poren in der Zelloberfläche den Granzymen für kurze Zeit die Tür öffnen. Die Ergebnisse eröffnen auch neue Perspektiven für eine verbesserte Therapie von chronischen Virusinfektionen und Krebserkrankungen.

Pro Liter Blut bis zu fünf Milliarden weiße Blutkörperchen

Mit jedem Liter Blut, der durch unseren Körper gepumpt wird, werden bis zu fünf Milliarden weiße Blutkörperchen auf Patrouille geschickt. Ein Teil dieser Zellen reagiert auf Krankheitserreger mit der Produktion von Antikörpern, die exakt auf den erkannten Erreger zugeschnitten sind und diesen präzise angreifen. Gleichzeitig lassen sie Gedächtniszellen entstehen, die diesen Erreger bei einem erneuten Angriff wiedererkennen.

Killerzellen greifen Krebszellen und Viren-verseuchte Zellen sofort an

Neben diesen Taktikern unter den weißen Blutkörperchen gibt es eine zweite Gruppe von Zellen, die ohne große Umschweife gleich zum Angriff übergeht: T- und Killer-Zellen haben sich auf Virus-infizierte Körperzellen und Tumorzellen spezialisiert - hier ist ein sofortiges Handeln besonders wichtig. Doch ganz ohne Taktik geht es auch bei diesen Angriffszellen nicht.

Denn zunächst müssen die Waffen dieser Zellen, die sogenannten Granzyme, in die kranke Zelle eingeschleust werden. Erst dort entfalten sie ihre Wirkung: Sie manipulieren die schädliche Zelle so, dass sie ihr eingebautes Selbstmordprogramm aktiviert. Doch wie kommen die Granzyme in die Zelle?

Seit über 20 Jahren suchen Wissenschaftler den Weg in die schlechten Zellen

Seit mehr als 20 Jahren diskutieren Wissenschaftler das Problem. Zwei Wege, über die Granzyme in eine Zelle gelangen können, wurden dabei diskutiert: über Poren oder über einen Membrantransport. Das Molekül Perforin hinterlässt kleine Löcher in der Zellmembran. Da es von T- und Killer-Zellen zeitgleich mit den Granzymen abgegeben wird, könnten sich hiermit Türen für Granzyme öffnen.

Granzyme binden aber auch an die Oberfläche der attackierten Zellen und werden dann über kleine Membraneinschnürungen in das Zellinnere transportiert. Da die Perforin-Löcher in der Zellmembran recht klein sind und von der attackierten Zelle schnell wieder geschlossen werden, favorisierten die meisten Wissenschaftler den Membrantransport als Hauptzugang für Granzyme in eine Zelle.

Die Erkenntnisse können Grundlage für neue Therapiewege sein

Die Frage, welcher Weg die tödliche Menge Granzyme in eine Zelle bringt, ist nicht trivial. Mit diesem Wissen könnten neue Therapien zur Virus- und Krebsbekämpfung entwickelt werden. Nach 20 Jahren scheinen Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie diese Frage nun geklärt zu haben: Entgegen der gängigen Meinung sind offenbar tatsächlich die Membranlöcher die Haupteintrittspforte für Granzyme.

Den Beweis erbrachten die Forscher mit künstlich veränderten Granzymen, die nicht mehr an Membranen binden und somit nicht via Membrantransport in die Zelle gelangen können. "Interessanterweise war trotz dieser Einschränkung keine verminderte Effektivität der Angriffszellen festzustellen", so Privatdozent Dieter Jenne in einer Mitteilung des MPI. "Wir konnten außerdem zeigen, dass die Poren groß genug sind, um genügend Granzyme in die Zelle zu lassen, bevor diese die Löcher wieder abdichten kann."

"Das Spannende an diesen Ergebnissen ist aber nicht nur, dass eine alte Frage nun endlich geklärt ist", sagt Dr. Florian Kurschus, "sondern dass unsere Granzym-Varianten zusammen mit dem Wissen, dass die Membranlöcher der wichtigste Zugang zur Zelle sind, verbesserte Therapiemöglichkeiten zur Virus- und Krebsbekämpfung bieten." Denn künstlich zugegebene Granzyme schädigen in hoher Dosis auch gesunde Zellen, in die sie über Membrantransport eindringen.

Die neuen Granzym-Varianten jedoch reichern sich nicht in gesunden Zellen an, da sie nur den durch T- oder Killer-Zellen mittels Perforin eröffneten Weg nutzen können. Bei infizierten Zellen, die von einer T- oder Killer-Zelle als Feind erkannt wurden, wird ihnen diese Tür geöffnet -weit genug für ihre todbringende Arbeit.

Originalarbeit: Florian Kurschus, Edward Fellows, Elisabeth Stegmann, Dieter Jenne:

Granzyme B delivery via perforin is restricted by size, but not by heparan sulfate-dependent endocytosis

Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) doi: 10.1073/pnas.0801724105

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