Ärzte Zeitung, 23.12.2008

Gentests ermöglichen die zielsichere Arzneitherapie

Biomarker erhöhen die Therapiequalität. Experten sprechen bereits von einem Paradigmenwechsel: Statt langwierig und teuer per Trial-and-Error herauszufinden, welche Patienten von welcher Arznei am besten profitieren, führen bei immer mehr Indikationen Gentests zur richtigen Therapie.

Von Thomas Müller

Künftig Standard? Erst die Genanalyse, dann die Therapieentscheidung.

Foto: Sven Hoppe©www.fotolia.de

Ärzte kennen das Problem: Bei manchen Menschen wirkt eine Arznei sehr gut, bei anderen mit der gleichen Erkrankung gar nicht. Oft liegt dies an den Genen. Zwar sind viele der Gene längst bekannt, die Prognosen zum Therapieerfolg erlauben, doch bislang war das Interesse an entsprechenden Tests eher gering. Das ist jetzt anders. "Früher haben wir oft vergeblich unsere Tests Arzneimittelherstellern angeboten, inzwischen kommen die Unternehmen auf uns zu, geeignete Tests zu entwickeln", so Henning von Eicke von Roche Diagnostics zur "Ärzte Zeitung".

Medizinische Therapien werden immer individueller

Der Grund für den Wandel: Die Medizin wird individueller. Fortschritte werden jetzt in vielen Bereichen mit hoch spezifisch wirkenden Arzneien erzielt, die nur bei einem genau definierten Teil der Patienten mit entsprechendem Krankheitsbild wirken. Und die gilt es, mit Biomarkern herauszufiltern. Viele neue, teure und spezifisch wirkende Präparate dürfen gar nicht angewandt werden, ohne dass ein Gentest auf eine Wirksamkeit schließen lässt. Die Zeiten, in denen alle Patienten über einen Kamm geschoren wurden, sind zumindest in einigen Disziplinen vorbei.

Schrittmacher dieser Entwicklung ist bislang die Onkologie. Hier gelingt ein medizinischer Fortschritt oft nur noch mit Arzneimitteln, die gezielt Schlüsselmoleküle von Tumoren außer Gefecht setzen. Dazu muss jedoch oft erst festgestellt werden, welche der Moleküle im jeweiligen Tumor aktiv sind. Das Paradebeispiel dafür ist die Brustkrebstherapie mit Trastuzumab (Herceptin®).

HER2-Test vor Therapie mit Trastuzumab

Der monoklonale Antikörper kam vor acht Jahren als erstes Tumor-selektives Medikament auf den Markt. Indiziert ist die Arznei nur für Frauen, deren Tumoren den HER2-Rezeptor überexprimieren - das sind etwa 20 bis 30 Prozent aller Frauen mit Brustkrebs. Sie sprechen in der Regel nicht auf eine Hormontherapie an und haben eine schlechte Prognose.

HER2 sendet Wachstumssignale an den Zellkern. Trastuzumab schaltet diesen Signalweg ab und macht die Tumorzellen zugleich empfindlicher für eine Chemotherapie. Inzwischen wird praktisch bei allen Frauen mit Brustkrebs ein HER2-Test gemacht. Fällt der positiv aus, folgt meist eine Trastuzumab-Therapie.

Weitere Option für Frauen mit HER2-positivem Tumor

Und scheitert auch die, gibt es seit Juni eine weitere Option: Lapatinib (Tyverb®) blockiert eine Tyrosinkinase, über die HER2 mit dem Zellkern kommuniziert. Auch für diese Therapie muss folglich erst der HER2-Status bestimmt werden.

Für Patienten mit Darmkrebs wird inzwischen ebenfalls eine Genanalyse von Tumormaterial empfohlen, und zwar auf Mutationen im Gen für das KRAS-Protein. KRAS gehört zu einem Kommunikationssystem, das Tumorzellen zu Teilung und Metastasierung bewegt. Initiiert wird es über den EGF-Rezeptor. Dieser lässt sich durch die Antikörper Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®) blockieren, die Teilung der Tumorzellen somit verhindern.

Bei knapp der Hälfte der Patienten mit Darmkrebsmetastasen ist KRAS aber durch eine Mutation außer Kontrolle: Das Protein sendet permanent Teilungssignale, egal, was am EGF-Rezeptor passiert. Die EGF-Blockade durch Antikörper ist bei diesen Patienten sinnlos, nicht aber bei jenen ohne KRAS-Mutation - und die gilt es, mit dem Gentest herauszufinden.

Von solchen spezifischen Therapien ist man außerhalb der Onkologie jedoch noch weit entfernt - vielleicht aber nicht mehr lange. So haben pharmazeutische Unternehmen auch bei anderen Indikationen oft das Problem, dass ein Medikament in klinischen Studien insgesamt nur einen geringen oder keinen signifikanten Nutzen hat, obwohl es bei einem Teil der Patienten sehr gut wirkt.

Genvariante bestimmt Erfolg bei Alkoholentwöhnung

Ein gutes Beispiel dafür hat Dr. Falk Lohoff von der Uni in Philadelphia beim Psychiatrie-Kongress in Berlin vorgestellt. So ist Naltrexon in einigen Ländern auch zur Alkohol-Entwöhnung zugelassen, in Deutschland aber nur zur Opiat-Entwöhnung. In Studien gab es für den Opioid-Antagonisten einen deutlichen, wenn auch geringen Vorteil bei der Alkoholentwöhnung im Vergleich zu Placebo. Naltrexon reduziert das Craving, blockiert die Alkohol-bedingte Euphorie und reduziert die Rückfallquote. Problematisch bei der Therapie sind mögliche hepatotoxische Effekte. Der Nutzen muss sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden.

Da die Arznei am μ-Opioid- Rezeptor wirkt, haben sich Forscher das Gen für den Rezeptor genauer angeschaut. In Nachanalysen von Naltrexon-Studien fanden sie: Patienten mit einer bestimmten Variante (A118G-Polymorphismus) sprechen sehr gut auf die Therapie an - die Rückfallrate mit Naltrexon liegt bei 10, mit Placebo bei 50 Prozent. Ohne A118G liegt die Rückfallrate auf Placeboniveau. A118G kommt bei etwa 15 Prozent Bevölkerung in Europa und Nordamerika vor. Der geringe Nutzen von Naltrexon in Studien ließ sich also auf einen starken Nutzen bei einem kleinen Teil der Patienten zurückführen. In den USA wird jetzt eine Zulassung von Naltrexon speziell für Menschen mit dem A118G-Polymorphismus angestrebt.

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