Ärzte Zeitung, 18.02.2010

Krebsforscher greifen in Telomeraseaktivität ein

ANN ARBOR (hub). Bei jeder Zellteilung verkürzen sich die Telomere, die Zellen altern, sterben irgendwann. In Krebszellen verhindert die Telomerase den Telomerabbau, die Zellen können sich unendlich teilen. Forscher der Uni von Michigan haben jetzt ein Protein entdeckt, dass in die Regulation der Telomeraseaktivität eingreift.

TIN2 verhindere so letztlich die Verlängerung der Telomere, teilt die Uni mit. Die Forscher suchen nun nach Substanzen, die die TIN2-Aktivität nachahmen.


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[18.02.2010, 13:45:41]
Dr. Nabil Deeb 
Die Telomerase spielt möglicherweise eine zentrale Rolle bei der Karzinogenese menschlicher Zellen .!




Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY




Die Telomere :-

Telomere sind Strukturen am Ende der Chromosomen. Sie enthalten keine Gene, bestehen aus einer bestimmten Basenfolge (TTAGGG) und dienen zum Schutz der Chromosomenstabilität. Während der Zellteilung kommt es progressiv zum Längenverlust, was die Lebensspanne der Zellen limitiert. Die Telomerase ist ein Schlüsselenzym, das bei verminderter Aktivität zu Krankheitsbildern mit gestörter Zellerneuerung führt (Beispiel: Dyskeratosis kongenita). Im Gegensatz dazu haben die meisten Tumore eine erhöhte Telomerase-Aktivität. Es liegt daher nahe, den epigenetischen Status der Telomere näher zu untersuchen, um neue Therapieansätze zu finden.


Der Ribonukleoproteinkomplex Telomerase :-

Der Ribonukleoproteinkomplex Telomerase spielt eine zentrale Rolle bei der zellulären Seneszenz und der Karzinogenese menschlicher Zellen. Der weitaus überwiegende Anteil menschlicher Tumoren erlangt durch die Reaktivierung des Enzyms Telomerase wieder die Fähigkeit zur unbegrenzten Proliferation.

Durch Aktivierung der Telomerase stabilisieren die Tumorzellen ihre Telomeren und entgehen so der Zellseneszenz, die in somatischen Zellen mit forschreitender Erosion der Telomere zum Wachstumsstopp führt. Da im normalen Organismus nur noch in Keimzellen eine hohe Telomerase-Aktivität nachweisbar ist, gilt die Telomerase als ein vielversprechendes Target zur selektiven Behandlung maligner Tumoren. Ein gezieltes Ausschalten der Telomerase führt mit jeder Zellteilung zu einer zunehmenden Verkürzung der Telomere und letztendlich nach Erreichen einer kritischen Telomerenlänge zum Proliferationsstopp. Aufgrund der Latenzzeit zwischen Telomerase-Hemmung und Proliferationsstopp ist eine Telomerase Hemmung klinisch nur in Kombination mit anderen Therapiemaßnahmen, wie Chemotherapie und Bestrahlung sinnvoll. Anhand von stabil transfizierten Zelllinien, in denen durch Transfektion die Telomerase-Aktivität gezielt inhibiert bzw. induziert wird, soll das Konzept von Telomerase Hemmung und der Kombination mit Chemotherapie und Bestrahlung in vitro und am Xenograft Modell in vivo systematisch geprüft werden. Ferner sollen die Effekte von Verbindungen, die die Telomerase hemmen, an nicht transfizierten Tumorzelllinien untersucht und mit den Effekten an transfizierten Zelllinien verglichen werden.



Altern aber mit Grenzen !!!

So ist bekannt, dass ein Abbau der Telomer-Enden durch die wiederaufbauende Aktivität der Telomerase ausgeglichen werden kann, wie es bei Stammzellen und Zellen der Keimbahn der Fall ist.

Körperzellen wären folglich unsterblich und können sich unendlich lange teilen. Doch in ausdifferenzierten Körperzellen eines Erwachsenen ist dieses Enzym nicht mehr aktiv.



Väterliche Gene bestimmen Länge der Telomere !!!

Wie lange ein Mensch lebt, entscheiden, neben den Umständen und eventuellen Krankheiten, auch die Gene, genauer gesagt die Telomere, bestimmte Teile unserer DNA. Wissenschaftler haben jetzt herausgefunden, dass deren Länge ausschließlich vom Vater geerbt wird, nicht von der Mutter.

Die Telomere liegen jeweils an den Enden der DNA und enthalten sich wiederholende Geneinheiten. Nach geltender Lehrmeinung dienen sie primär dem Schutz der weiter innen liegenden Gene vor der Degradation. Denn mit steigendem Alter „nutzt“ sich die DNA ab - von den Enden her geht mit jeder Zellteilung ein wenig Material verloren. Sind die Telomere, die Schutzkappen, verbraucht, erreicht die Degradation wichtige Gene und nach und nach fallen wichtige Körperfunktionen aus oder zeigen Fehler – der Mensch altert.

Je länger die „Schutzkappen“ eines Menschen sind, desto länger ist auch seine potenzielle Lebensdauer – so die gängige Theorie. In einer Studie an der schwedischen Umea Universität untersuchten jetzt Göran Roos .

Die Kollegen an der schwedischen Umea Universität untersuchten die Entwicklung der Telomere bei 132 gesunden Freiwilligen aus 49 unterschiedlichen Familien. Dabei entnahmen die Forscher Blutproben der Eltern und ihrer erwachsenen Kinder und isolierten daraus mononukleäre Immunzellen.

Die Analysen ergaben, dass die DNA-Enden in jedem Jahr im Durchschnitt um 21 Basenpaare schrumpften. Die Ausgangslänge der Telomere bei den Kindern war dabei offensichtlich nicht von beiden Elternteilen geerbt, sondern zeigte nur zum Vater eine eindeutige Korrelation. (= Universität von Umea, 25.10.2005 - NPO ).


Telomere & Mammakarzinom :-

Ein gemeinsames Merkmal der menschlichen Krebserkrankungen ist die Überexpression der Telomerase, ein Ribonukleoprotein - komplex, dass für die Aufrechterhaltung der Länge und Integrität der Chromosomen-Enden verantwortlich ist.

Telomere könnten eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Brustkrebs spielen. Die Kollegen an der Universität von Kalifornien haben entdeckt, dass eine Vorstufe von Krebs entsteht, wenn die Telomere bedrohlich geschrumpft sind und daraufhin ein spezieller Reparaturmechanismus der Zelle „Amok“ läuft. Ihre Ergebnisse berichten sie im Journal Nature Genetics.

Könnte eine Telomer-Krise als Mammakarzinomauslöser sein ?

In der Brust können Zellen der Milchgänge ausgelöst durch einen Kontrollfehler im Genom exzessiv beginnen zu wachsen. Die Kollegen an der Universität von Kalifornien sehen hier den entscheidenden Schritt hin zu einer Krebsvorstufe, der so genannten „duktalen Hyperplasie“.

„Die Chromosomen in diesen wachsenden Zellen verlieren hunderte von Basenpaaren ihrer DNA jedes Mal wenn sie sich teilen, weil der normale Kopiervorgang nicht die gesamte DNA bis in die äußersten Enden kopiert“, erklärten die Kollegen . „Dieses erodiert die DNA-Sequenzen, die mit Proteinen interagieren um die Telomere zu bilden und damit die Chromosomenenden zu schützen.“

Mit der Zeit erodieren die DNA-Enden so stark, dass sie die Chromosomen nicht länger schützen können. Wenn dies geschieht, werden die Chromosomen instabil und Reparaturmechanismen greifen ein, um die instabilen Zellen abzutöten. Dieser Prozess, als „Telomer-Krise“ bekannt, schützt normalerweise gegen unkontrolliertes Zellwachstum wie Krebs.
Die Kollegen sind der Ansicht, dass dies „sehr selten einen spezialisierten Reparaturkomplex, die Telomerase, aktiviert, die Telomere wiederherstellen kann- Zellen, in denen die Telomerase aktiviert ist können sich dann unendlich oft teilen und bilden die nächste Stufe auf dem Weg zum Krebs, das „duktale Karzinom in situ““, so die Kollegen . Schreitet der Krebs weiter fort, dringt es auch in andere Teile der Brust ein und unter Umständen sogar in andere Organe.

Allerdings stimmen nicht alle Krebsforscher dieser Theorie – und damit der entscheidenden Rolle der Telomer-Krise – bei der Krebsauslösung zu. Sie machen eher andere Ursachen verantwortlich, da die einzelne Schritte bei Grays Theorie bisher nicht im einzelnen experimentell belegt werden können. Beim Menschen ist die Abfolge von normalen Milchgängen zum duktalen Karzinom in situ zu invasivem Brustkrebs nur eine Schlussfolgerung“, erklärten die Kollegen „Weil wir nicht den ganzen Weg am gleichen Gewebe beobachten können.“


Gewebekulturen zeigen Zusammenhang :-

Um dennoch die Zusammenhänge klären zu können, haben die Wissenschaftler die Vorgänge in Gewebekulturen untersucht. Mithilfe von konfokaler 3-D Mikroskopie und genetischen Analysen analysierte die Forscher in jedem Stadium die Genstabilität und damit zusammenhängende Faktoren wie den DNA-Anteil, Anzeichen für veränderte Chromosomen, die Telomerlängen und die Anzahl der Kopien von mutmaßlichen Krebsgenen.

Es zeigte sich, dass die Telomerlängen deutlich von normalen Zellen bis hin zum Krebs abnahmen, während alle anderen Anzeichen für Gehirnstabilität zunahmen. Die Gewebeproben deuteten auch darauf hin, dass nur sehr wenige Zellen die Telomer-Krise überleben – die meisten Zellen mit zu kurzen

Telomeren fielen dem programmierten Zelltod zum Opfer. Wenn ein Karzinom in situ entsteht, hat es daher seinen Ursprung vermutlich in einer einzigen Zelle, die diesem Schicksal entgangen ist und es stattdessen geschafft hat, die Telomerase zu aktivieren.

„Unsere Ergebnisse bestätigen zwei Dinge“, so die Kollegen . „Zum einen das die Telomer-Krise tatsächlich eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der meisten Brustkrebsarten spielt. Zum anderen, dass dies am Übergang von der Hyperplasie zum Karzinom in situ geschieht.“

Die Studie deutet zudem darauf hin, dass Menschen mit einem höheren Brustkrebsrisiko möglicherweise im Vorhinein identifiziert werden könnten, indem ihre Telomeraseaktivität, die Genstabilität und andere Signale gemessen werden. Diese Erkenntnisse könnten auch einen möglichen Weg zur Krebsbekämpfung eröffnen, bei dem das „Austricksen“ der Telomer-Krise verhindert wird, indem gezielt Substanzen die Reparaturmechanismen der Zelle fördern und die Aktivierung der Telomerase verhindern. Einige dieser potenziellen Wirkstoffe werden zur Zeit getestet. ( = Lawrence Berkeley National Laboratory, 12.08.2004 – NPO ) .


Rest der Literatur beim Verfasser .


Die Telomerase spielt möglicherweise eine zentrale Rolle bei der Karzinogenese menschlicher Zellen .!

The telomerase may play a central role in the carcinogenesis of human cells.!

La télomérase mai jouer un rôle central dans la carcinogenèse des cellules humaines.!



Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
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