Lichtschranke für Zellteilung optimiert Krebstherapie

MÜNCHEN.Zellen höherer Organismen sind von einem ausgeklügelten System von Mikrotubuli durchzogen, die als Teil des Zellskeletts an vielen lebenswichtigen Prozessen beteiligt sind.

Unter anderem sind die Mikrotubuli im zellulären Spindelapparat enthalten, der bei der Zellteilung die Chromosomen auf die Tochterzellen verteilt.

Wirkstoffe, die an den Mikrotubuli ansetzen, spielen sowohl für die Erforschung von Zellteilung und Embryonalentwicklung als auch als zellwachstum-hemmende Krebsmedikamente eine wichtige Rolle - verursachen aber oft starke Nebenwirkungen, erinnert die Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München.

Wissenschaftler um Professor Dirk Trauner und Dr. Oliver Thorn-Seshold vom Department Chemie der LMU haben nun einen Weg gefunden, der künftig einen präziseren und schonenderen Einsatz derartiger Präparate ermöglichen soll: "Wir haben in einen bekannten Mikrotubuli-Hemmer einen lichtsensitiven molekularen Schalter eingefügt, sodass der Wirkstoff nur nach Bestrahlung mit blauem Licht aktiv ist. Dadurch kann er erstmals gezielt nur am gewünschten Ort aktiviert - und auch wieder abgeschaltet werden, da die Reaktion reversibel ist", wird Thorn-Seshold in der Mitteilung der LMU zitiert.

Trauner ergänzt: "Damit haben wir die Photopharmakologie auf ein weiteres hochdynamisches System angewandt, das allen Vielzellern gemeinsam ist: das Zytoskelett."

Colchicin-Derivate im Einsatz

In der Medizin gehören Wirkstoffe, die an den Mikrotubuli ansetzen, zu den wirkungsvollsten Chemotherapeutika.

Allerdings entfalten diese Wirkstoffe ihre zellschädigende Wirkung im ganzen Körper, weshalb sie zu schweren Nebenwirkungen führen.

"Unser Ziel war, einen Mikrotubuli-Hemmer so zu optimieren, dass er nur am gewünschten Einsatzort wirkt", sagt Thorn-Seshold. "Das haben wir erreicht, indem wir einen molekularen optischen Schalter für verschiedene chemische Abkömmlinge von Colchicin entwickelt haben".

Colchicin ist eine toxische chemische Verbindung, die aus der Herbstzeitlose stammt. Die mit optischem Schalter ausgestatteten Colchicin-Derivate bezeichnen die Wissenschaftler als Photostatine.

Sie sind nur aktiv, wenn sie mit blauem Licht bestrahlt wurden, und können daher sehr präzise gesteuert werden - die Voraussetzung, um Tumorzellen gezielt und nebenwirkungsfrei zu bekämpfen.

Tumorzellen mit Licht stoppen

Im Zellversuch hat der Photoschalter seine Funktion bereits bewiesen: In mit blauem Licht bestrahlten Zellen hemmten Photostatine die Zellteilung 250-mal stärker als in Zellen, die im Dunkeln gehalten wurden.

"Diese drastische licht-induzierte Aktivierung übersteigt alles, was bisher in der Photopharmakologie beobachtet wurde", sagt Trauner. "Möglich wurde sie, weil wir den optischen Schalter mit einer neuen Methode eingebaut haben, die eine besonders große Aktivitätssteigerung erlaubt".

Die Arbeit, an der neben Kollegen der Universität Lyon an der LMU auch die Arbeitsgruppen von Professor Angelika Vollmar und Professor Stefan Zahler sowie die Gruppe von PD Markus Rehberg beteiligt waren, ist jetzt in dem Wissenschaftsjournal "Cell" veröffentlicht (Cell 2015; 162, 2, 403-411).

Als mögliches zukünftiges Einsatzgebiet für Photostatine sehen die Wissenschaftler insbesondere örtlich begrenzte Tumore, die leicht mit einer Lichtquelle erreicht werden können, etwa Retinoblastome - die häufigsten Augentumore bei Kindern - oder Hautkrebs.

"Lichtquellen werden heute schon in der Medizin häufig eingesetzt, etwa für Untersuchungen im Magen-Darm-Bereich.

Hoffnung auf neue Therapien

Da die LED-Technik derzeit eine rasante Entwicklung durchmacht, können wir uns auch vorstellen, dass es in Zukunft noch kleinere und hellere LEDs geben wird, die im Körper implantiert werden, etwa wie ein Herzschrittmacher", sagt Thorn-Seshold.

"Wir hoffen, dass sie sich dabei als vielversprechender Ansatz für die Entwicklung neuer Therapien bestätigen.

Allerdings ist dies ein langwieriger Prozess, die Entwicklung und Durchführung der notwendigen Studien wird noch Jahre benötigen".

Bereits jetzt sind die Photostatine aber auch ein vielversprechendes Werkzeug für die Zellbiologie: Mikrotubuli spielen als Bestandteil des Zellskeletts unter anderem bei der Zellteilung, dem intrazellulären Stofftransport und der Embryonalentwicklung eine essenzielle Rolle. Mit den Photostatinen können die Mikrotubuli erstmals räumlich und zeitlich sehr präzise gesteuert und wiederholt ein- und ausgeschaltet werden - und zwar innerhalb weniger als einer Sekunde, heißt es in der Mitteilung.

Das schaffe ganz neue Möglichkeiten, um die Funktion und räumliche Anordnung der Mikrotubuli zu erforschen.

Gerade die Reversibilität der Hemmung ist in der Zellforschung ein besonderer Vorteil. "Wir konnten zum Beispiel die Entwicklung einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt anhalten und dann die Hemmung wieder ausschalten, um die Weiterentwicklung der Zelle zu beobachten.

Dies könnte helfen, die Rolle bestimmter Vorläuferzellen während der Entwicklung aufzuklären", erklärt Trauner. (eb)