Forschung und Praxis, 17.05.2005

"Beim Bronchial-Ca gibt es keine Alternative zur Früherkennung"

Frühdiagnostik könnte Anteil von Patienten mit operablen Karzinomen erhöhen

Was beim Darm-Krebs bereits selbstverständlich ist, ist beim Bronchial-Karzinom erst im Werden: eine funktionierende Früherkennungsstrategie. Vielversprechende Ansätze sind die Kombination von CT und Autofluoreszenzbronchoskopie bei Risiko-Patienten. Außerdem könnten in Zukunft mit Hilfe von Sputumzytologie und molekularen Markern Patienten mit hohem Risiko besser identifiziert werden.

Linker Oberlappen (Segm. 1 - 3 oben im Bild) und die Lingula (Segm. 4 und 5 unten im Bild). Links: normales Bronchoskopiebild im Weißlicht, rechts: Autofluoreszenzbronchoskopie-Bild in Blau-Grün. Die Linien stellen verstärkte Gefäße dar, der rote (links) bzw. dunkle (rechts) Fleck zeigt eine kleine Einblutung in die Schleimhaut. Fotos: Schmidt

Bernd Schmidt, Christian Witt

Die Prognose von Patienten mit Bronchialkarzinom ist trotz intensiver Bemühungen nahezu unverändert katastrophal. Vom Zeitraum 1975-1979 bis zum Zeitraum 1995-2000 hat sich die Fünf-Jahres-Überlebensrate von 11,6 auf 13,6 Prozent nur minimal verbessert.

 
  Dr. Bernd Schmidt aus Berlin: Eine Verbesserung der katastrophalen Prognose des Bronchialkarzinoms wird nur durch die Entwicklung strukturierter Früherkennungs-
strategien zu erreichen sein.

Warum Früherkennung?

Das Bronchialkarzinom ist eine der häufigsten Krebserkrankungen. Die Zahl der Todesfälle lag im Jahr 2002 in Deutschland bei 39 105. Die Prognose der Patienten ist vom Tumorstadium abhängig. Während in frühen Tumorstadien die Fünf-Jahres-Überlebensrate mit 50 bis 70 Prozent eher günstig ist, liegt diese Rate für die in der Regel inoperablen Patienten in den Tumorstadien IIIB (mit kontralateralen Lymphknoten-Metastasen) und IV (mit Fernmetastasen) unter zehn Prozent.

Da Patienten mit Bronchialkarzinom anfangs wenig bis keine Symptome haben, gehen sie meist erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium zum Arzt. Hier bestehen bei weniger als einem Fünftel der Patienten nach einer Operation Heilungsaussichten und häufig bleiben nur lokal palliative Optionen.

Die wesentlichen Risikofaktoren, und hierzu zählt mit weitem Abstand an erster Stelle das aktive Rauchen, sind bekannt. Aber auch das Passivrauchen ist als Risikofaktor einzuschätzen. Ebenfalls gefährdet sind Personen, die Asbeststaub oder ionisierender Strahlung und einigen seltenen chemischen Substanzen ausgesetzt sind. Damit lassen sich Risikokollektive definieren und identifizieren.

Die Versuche einer effektiven Primärprävention über eine Verminderung des Zigarettenkonsums zeigen bisher keine überzeugenden Ergebnisse. Die Rauchgewohnheiten sind als gesellschaftliches Phänomen von zahlreichen Faktoren (z. B. Mode, Vorbilder, Kosten, Aufklärung) abhängig, die von Seiten der Medizin nur teilweise beeinflußt oder mitgestaltet werden können.

Da zwischen Beginn der Schädigung und Auftreten eines Bronchialkarzinoms oft Jahre vergehen, sind dem Einzelnen die kausalen Zusammenhänge nicht immer bewußt. Zudem werden die Erfolge von Nichtraucher-Initiativen oft erst viele Jahre später deutlich.

Stadieneinteilung beim Bronchialkarzinom (NSCLC)
Stadien Tumorausbreitung
Stadium I Tumordurchmesser ≤ 3 cm
Stadium II

Tumordurchmesser > 3 cm oder Befall des Hauptbronchus

Stadium IIIA

Befall von Brustwand / Zwerchfell / Perikard / Pleura oder Befall ipsilateraler Lymphknoten

Stadium IIIB

Infiltration der mediastinalen Strukturen oder Befall kontralateraler Lymphknoten

Stadium IV Fernmetastasen
Quelle: Schmidt, vereinfacht nach den Regeln der UICC (International Union against Cancer), Tabelle: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
Je fortgeschrittener der Tumor bei der Diagnose ist, desto schlechter sind die Heilungsaussichten: In frühen Tumorstadien ist die Fünf-Jahres-Überlebensrate mit 50 bis 70 Prozent relativ günstig, bei Patienten in den Tumorstadien IIIB und IV liegt sie jedoch in der Regel unter zehn Prozent.

Die intensiven Bemühungen um effektivere und besser verträgliche systemische Therapien haben schrittweise Verbesserungen gebracht, ohne jedoch die katastrophale durchschnittliche Prognose wesentlich zu beeinflussen.

In dieser Situation unzureichender präventiver Ergebnisse und unverändert begrenzter therapeutischer Resultate in den fortgeschrittenen Tumorstadien kann die Prognose nur durch eine Intensivierung der Früherkennung verbessert werden.

Warnsymptome bei Bronchial-Ca

  • Unklarer Husten über mehr als vier Wochen,
  • Pulmonale Infekte, die sich nicht wie erwartet bessern,
  • Hämoptysen,
  • Dyspnoe,
  • Allgemeinsymptome wie Gewichtsverlust, Inappetenz, Abgeschlagenheit und Leistungseinbruch.

Weiterhin sollten Risikofaktoren wie Rauchen, Familienanamnese, Asbestkontakt etc. berücksichtigt werden. (Schmidt)

Verfahren zur Früherkennung

Strategien zur Früherkennung lassen sich vier Bereichen zuordnen: Bildgebung, Bronchoskopie, Zytologie und Molekularbiologie.

Die abgeschlossenen Studien zur Früherkennung mittels Computertomographie (CT) haben bisher keine Vorteile bezüglich des Überlebens ergeben. Mit Hilfe neuer Mehrzeilen-CT-Technik (inzwischen bis 64-zeilige Detektoren) und "Low dose"-Einstellungen können Bilder schneller, weniger strahlenbelastend, und mit deutlich besserer Auflösung angefertigt werden.

Das sogenannte Low-dose-CT ist eine Computertomographie mit deutlich verminderter Strahlendosis und entsprechend geringeren Strahlenbelastungen für Patienten und Personal. Neuste Entwicklungen zeigen, daß bereits mit "ultra-low-dose"-Technik - bezüglich der Strahlenbelastung vergleichbar einem normalen Röntgenbild des Thorax - eine akzeptable Bildqualität erreicht werden kann.

Welche Bedeutung dies für die Früherkennung des Bronchialkarzinoms und für die Prognose der Patienten haben wird, ist noch offen. Unklar ist auch, wie mit der steigenden Zahl unklarer Rundherde umzugehen sein wird.

In einem der weltweit größten Programme zum Screening mittels CT, dem ELCAP (Early Lung Cancer Action Program) werden bei Risiko-Patienten im Mittel 0,7 bis 1 Bronchialkarzinome pro 100 Untersuchungen gefunden. Etwa 80 Prozent der gefundenen Karzinome sind im Stadium I und damit prognostisch günstig. Dies könnte den beträchtlichen Aufwand einer CT-Screening-Strategie rechtfertigen.

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist wegen der Abbildung funktioneller Veränderungen eine faszinierende Ergänzung der rein morphologischen Bildgebung im CT. Unbefriedigende Spezifität - Abgrenzung eines Tumors von einer Entzündung -, geringe Auflösung und hohe Kosten schränken den Einsatz allerdings bisher ein.

Bronchialkarzinom mit hochgradiger Stenose des rechten Hauptbronchus. Foto: Schmidt

Durch die Autofluoreszenzbronchoskopie können Tumorvorstufen und Frühveränderungen in den zentralen Atemwegen detektiert werden. Sensitivität und Spezifität der Verfahren sind für breit angelegte Screening-Strategien jedoch noch nicht ausreichend. Mit der neuesten Video-Autofluoreszenzbronchoskopie-Technik lassen sich voraussichtlich sowohl Sensitivität als auch Spezifität relevant steigern. Damit wird die Bronchoskopie in Frühdiagnostik-Konzepten eine größere Bedeutung erhalten.

Die Sputumzytologie ist ein attraktiver Bereich mit Entwicklungspotential. Bisher konnte in den großen zytologischen Untersuchungen zur Früherkennung des Bronchialkarzinoms zwar kein Vorteil im Überleben gezeigt werden, aber neue Untersuchungsverfahren und immunzytologische Analysen könnten Sensitivität und Spezifität verbessern. Diese nicht-invasive Methode ist zudem für Screening-Konzepte interessant, da sie die Patienten nur wenig belastet.

Molekularbiologische Untersuchungen detektieren tumorbedingte oder -assoziierte Veränderungen auf Molekülebene. Diese Untersuchungen können außer an Tumorzellen auch an freien Nukleinsäuren oder Proteinen im Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten (z. B. Bronchiallavage) vorgenommen werden (Eur J Cancer 40, 2004, 452; Lung Cancer 48, 2005, 145).

Die Perspektive, aus einer einfachen Blutprobe die Tumordiagnose zu stellen, ist sehr attraktiv. Die Entwicklungen in diesem Bereich mit Multi-Marker-Panels und Arrays sind rasant. Wann diese Untersuchungen für die klinische Arbeit relevant werden und wie sie die Prognose von Patienten mit Bronchialkarzinom verändern werden, ist noch offen.

Ein grundlegendes Problem ist das Fehlen einer molekularbiologischen Tumordefinition oder die Definition eines "point of no return" in der molekularen Tumorentwicklung. Das heißt, wir wissen noch nicht sicher, welche molekularen Veränderungen den unwiderruflichen Weg der Tumorentstehung definieren und welche Veränderungen auch bei reversiblen Schäden, zum Beispiel durch Entzündungen, auftreten können.

Diese kurze Zusammenfassung zeigt, daß ein schlüssiges Früherkennungskonzept oder Screening-Programm für das Bronchialkarzinom noch nicht existiert. In allen vier Bereichen wird intensiv daran gearbeitet, solche Konzepte zu entwickeln und vorhandene Verfahren zu verbessern. Am schnellsten und damit am vielversprechendsten dürften diesbezüglich die innovativen Entwicklungen in der Molekularbiologie sein.

Die klinisch-epidemiologische Situation drängt und die Innovationen in den genannten Bereichen machen Hoffnung. Es gibt keine Alternative zur Früherkennung. Und es gibt keine Entschuldigung, nicht an der Früherkennung des Bronchialkarzinoms zu arbeiten. Eine Verbesserung der katastrophalen Prognose des Bronchialkarzinoms wird nur durch die Entwicklung strukturierter Früherkennungsstrategien zu erreichen sein.

Zusammenfassend gilt: Etablierte Screening-Strategien existieren noch nicht. Die Kombination von CT und Autofluoreszenzbronchoskopie bei Risiko-Patienten ist, vor allem in Studien, sinnvoll. Mit Hilfe von Sputumzytologie und molekularen Markern könnten in Zukunft Patienten mit hohem Risiko besser identifiziert werden.

Therapie

Die operative Behandlung gilt unverändert als optimales Therapieverfahren. Mit den vorgestellten Verfahren zur Frühdiagnostik des Bronchialkarzinoms soll der Anteil von Patienten mit operablen Karzinomen erhöht werden.

Patienten mit Bronchialkarzinom bis zum Stadium IIIA werden in der Regel nach wie vor operiert. Neoadjuvante Therapien sind vermutlich ab dem Stadium IIB vorteilhaft, sollten aber vor allem in kontrollierten Studien angewendet werden. Neue Daten zeigen Vorteile einer adjuvanten Chemotherapie auch nach der vollständigen Entfernung des Tumors im Gesunden (R0-Resektion). Diese Daten haben in vielen Zentren bereits zum Umdenken geführt und werden voraussichtlich in den Leitlinien berücksichtigt.

Bei kleinen endobronchialen Tumormanifestationen ist auch eine bronchoskopische Intervention möglich. Hierzu stehen die Photodynamische Therapie, die Lasertherapie und die endobronchiale Strahlentherapie (Brachytherapie) in Afterloadingtechnik zur Verfügung. Bei diesem Verfahren wird die Strahlenquelle computergesteuert über einen zuvor bronchoskopisch plazierten Katheter an die Stelle geführt (Nachladetechnik = Afterloading), die bestrahlt werden soll. Die genannten Verfahren sind ausschließlich in ausgewiesenen Zentren verfügbar.

Lokal begrenzte inoperable Tumormanifestationen sprechen unter Umständen auf eine Strahlentherapie an. Patienten mit multilokulären Karzinomen können von einer Chemotherapie - in der Regel platinbasiert mit einem Kombinationspartner der letzten Chemo-Generation - profitieren. Dabei werden Cisplatin oder Carboplatin kombiniert mit einem Taxan wie Docetaxel (Taxotere®), mit Gemcitabin (Gemzar®), Vinorelbin (Navelbine®), Etoposid, Ifosamid, Mitomycin C oder Vinblastin. Seit letztem Jahr steht zudem Pemetrexed (Alimta®) zur Verfügung. Der Wirkstoff blockiert die für DNA- und RNA-Nukleotid-Synthese wichtigen Enzyme und hemmt somit die Teilung von Tumorzellen.

Moderne, sogenannte "Targeted Therapies" wie der Wachstumsfaktorrezeptor-Hemmer Erlotinib (Tarceva®) stehen an der Schwelle zur Zulassung, respektive sind, wie der Angiogenese-Hemmer Bevacizumab (Avastin®), bereits in Deutschland zugelassen worden. Sie sind vorerst Patienten mit fortgeschrittenen Tumorstadien vorbehalten.

Von besonderer Bedeutung für den nachhaltigen Erfolg sind interdisziplinäre Entscheidungen und eine gewissenhafte Tumornachsorge. Die Einbeziehung des gesamten Spektrums der verfügbaren Verfahren in Entscheidungsprozesse muß gewährleistet sein. Von chirurgischen Optionen über Strahlen-, Chemo- und Schmerztherapie bis hin zur bronchologischen Intervention sind alle Optionen zu prüfen. Darüber hinaus sollte das Bronchialkarzinom stets auch als Lungenerkrankung wahrgenommen werden, deren Konsequenzen auch im Zusammenhang mit pulmonalen Komorbiditäten (z. B. COPD, Pneumonie) zu beurteilen sind. Die Besonderheiten des Organs Lunge erfordern hohe pneumologische Kompetenz bei der Diagnostik des Bronchialkarzinoms sowie bei der Therapie der Patienten. Der Pneumologie kommt deshalb als organorientierter Fachdisziplin eine besondere Bedeutung zu.

FAZIT

Durch die Früherkennung ist eine Verschiebung hin zu operablen Tumorstadien zu erwarten. Insgesamt ist sowohl für die Entwicklung von Früherkennungs-Konzepten als auch für eine erfolgreiche Therapie eine stärkere Vernetzung wissenschaftlicher, klinischer und ambulanter Strukturen zu wünschen.

Dr. Bernd Schmidt, Prof. Dr. Christian Witt, Medizinische Klinik m. S. Kardiologie, Pneumologie, Angiologie Schwerpunkt Pneumologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité-Mitte, Schumannstr. 20-21, 10117 Berlin, Tel.: 030 / 450-513172, Fax: 450-513901, E-Mail: b.schmidt@charite.de

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