Ärzte Zeitung online, 28.08.2013

Anogenitalkrebs

Fehlendes Signalmolekül macht es Krebszellen leicht

Humane Papillomviren (HPV) beeinflussen ein Schlüsselmolekül so, dass sie dem Immunsystem entgehen. Diese Entdeckung könnte für Diagnostik und Therapie nutzbar sein.

Fehlendes Signalmolekül macht es Krebszellen leicht

Links: Normales Gebärmutterhalsgewebe, das viel pro-IL-1b enthält (braun gefärbt). Rechts: Gebärmutterhalskrebs, negativ für pro-IL-1b.

© DKFZ/Charité Berlin

HEIDELBERG. Die Infektion mit Humanen Papillomviren (HPV) kann nicht nur zu Gebärmutterhalskrebs, sondern auch zu anderen Arten von Anogenitalkrebs führen. Wissenschaftler um Professor Frank Rösl vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben nun herausgefunden, dass die Viren ein für die Immunreaktion wichtiges Schlüsselmolekül so beeinflussen, dass sie dem Angriff des Immunsystems entgehen.

Dieser bisher unbekannte Mechanismus liefert möglicherweise sogar neue Ansätze für die Krebsmedizin: So könnte das Molekül als Marker dienen, um HPV-Infektionen zu entdecken, bevor ein bösartiger Tumor entsteht, wie das Deutsche Krebsforschungszentrum in der Helmholtz-Gemeinschaft mitteilt.

Von 170 Humanen Papillomviren gelten ungefähr zehn Prozent als krebserregend, darunter auch die besonders aggressiven HPV-Typen 16 und 18. Das Virus infiziert vorrangig Keratinozyten, Zellen der oberen Hautschicht und der Schleimhäute.

Wie auch die Herpesviren sind HPV in der Lage, über einen längeren Zeitraum im Körper zu verweilen. Eine infizierte Zelle kann noch viele Jahre später entarten und zu Krebs führen.

HPV entkommt dem Immunsystem

Wie es HPV gelingt, dem Immunsystem zu entkommen, haben Professor Frank Rösl und sein Mitarbeiter Dr. Bladimiro Rincon-Orozco vom DKFZ untersucht.

Sie konzentrierten sich auf einen wichtigen, immunstimulierenden Botenstoff. Interleukin-1 Beta (IL-1β). "In gesunden Zellen liegt der Botenstoff zunächst als inaktives Vorläufermolekül pro-IL-1β vor (PLOS 2013, online 1. August).

Dringt ein Virus in die Zelle ein, wird das Vorläufermolekül durch ein Enzym in seine biologisch aktive Form gespalten und nach außen freigesetzt", erklärt Rösl in der Mitteilung. IL-1β lockt Immunzellen an. Diese eliminieren die virusinfizierte Zelle anschließend über einen mehrstufigen Mechanismus.

E6 greift in den Reifeprozess von pro-IL-1β ein

In Versuchen mit Zellkulturen fanden die Forscher heraus, dass E6, ein HPV-spezifisches Protein, in den Reifeprozess von pro-IL-1β eingreift. Bladimiro Rincon-Orozco und die Doktorandin Martina Niebler infizierten humane Keratinozyten mit dem HPV-Typ 16 oder 18. Dabei zeigte sich, dass diese Zellen nicht mehr in der Lage waren, reifes IL-1β auszuschütten.

Der Grund: E6 lässt das Vorläufermolekül durch das sogenannte Proteasom abbauen. Das Proteasom ist die "Recyclinganlage" der Zelle und normalerweise dafür zuständig, beschädigte bzw. nicht mehr gebrauchte Proteine zu zerkleinern.

"Der Abbau des Vorläufermoleküls findet sehr früh während der Infektion statt und erklärt, warum in HPV-16 oder 18 infizierten Zellen kein IL-1β mehr gebildet wird", sagt Rösl. "Ohne diesen Botenstoff hat es das Immunsystem schwer, die Infektion zu entdecken und abzuwehren."

Je fortgeschrittener der Krebs, desto weniger IL-1β

Dass die Konzentration von IL-1β nicht nur unter Laborbedingungen in HPV-infizierten Keratinozyten erniedrigt ist, haben die Forscher ebenfalls nachgewiesen.

In Kooperation mit der Charité Berlin untersuchten sie Gewebeproben von HPV 16- oder HPV 18-positiven Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs: "Je weiter fortgeschritten der Krebs war, desto weniger IL-1β produzierten die Zellen", wird sagt Bladimiro Rincon-Orozco.

"Zusammen mit der Charité und der Kopfklinik Heidelberg wollen wir nun überprüfen, ob sich die veränderte IL-1β- Konzentration als Marker für Anogenitalkrebs und andere HPV-bedingte Krebsarten eignet." So zum Beispiel auch für Tumoren im Mund-Rachenraum, welche ebenfalls im Zusammenhang mit HPV stehen.

Nutzen für Diagnostik und Therapie

Dieser Mechanismus lässt sich möglicherweise auch therapeutisch nutzen: "Derzeit werden sogenannte Proteasom-Hemmer klinisch geprüft", erklärt Rösl.

Dabei inaktivieren bestimmte chemische Substanzen das Proteasom, wodurch es nicht mehr in der Lage ist, Proteine zu zerkleinern.

Die Wissenschaftler halten es für denkbar, dass das Immunsystem mit funktionsfähigem Interleukin-1 Beta wieder in der Lage wäre, die entstehende Krebszelle zu erkennen und zu eliminieren. (eb)

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